L 2 KR 16/21 B ER

Leitsatz: 1. Ein Leistungsanspruch auf Versorgung mit dem Arzneimittel Eteplirsen (Exondys 51) besteht auch nicht nach den Grundsätzen grundrechtsorientierter Leistungsauslegung aus der Regelung des § 2 Abs 1a SGB V. Sie begründet keinen Anspruch auf Fertigarzneimittel für eine Indikation, für die eine Genehmigung in einem Zulassungsverfahren nach VO (EG) Nr 726/2004 (juris: EGV 726/2004) abzulehnen war. Dazu genügt es, dass der Ständige Ausschuss für Humanarzneimittel ein im Ergebnis ablehnendes Gutachten erstellte, ohne dass der Antragsteller das Verfahren weiterverfolgt (BSG vom 11.9.2018 - B 1 KR 36/17 R - juris RdNr 15ff = GesR 2019, 38; vom 13.12.2016 - B 1 KR 10/16 R = BSGE 122, 181 = SozR 4-2500 § 2 Nr 6, RdNr 18ff). (Rn.35) 2. Soweit der Senat in seinem Beschluss vom 4.7.2019 einen Anordnungsanspruch auf Versorgung mit Eteplirsen (Exondys) bejaht hatte, ging er von einer Weiterverfolgung des Zulassungsverfahrens durch den Hersteller aus (LSG Saarbrücken vom 4.7.2019 - L 2 KR 6/19 B ER - juris RdNr 33 = A&R 2019, 185), was sich jedoch nicht bestätigt hat. (Rn.37) Auf die Beschwerde der Antragsgegnerin wird der Beschluss des Sozialgerichts für das Saarland vom 15.9.2021 aufgehoben. Der Antrag auf Erlass einer einstweiligen Anordnung wird abgelehnt. Die Beteiligten haben einander keine Kosten zu erstatten. Dem Antragsteller wird gemäß §§ 73a SGG, 119 Absatz 1 Satz 2 ZPO Prozesskostenhilfe für das Beschwerdeverfahren bewilligt und Rechtsanwältin Thiry-Kirsch, B-Stadt, beigeordnet.. I. Der Antragsteller begehrt im Wege des einstweiligen Rechtsschutzes die Gewährung einer Arzneimitteltherapie mit dem Medikament Eteplirsen (Exondys 50). Der 2005 geborene Antragsteller ist bei der Antragsgegnerin gesetzlich krankenversichert. Er leidet an einer Muskeldystrophie des Typs Duchenne (DMD) mit einer Deletion des Exone 50 im Dystrophin-Gen. Er ist nicht mehr gehfähig. Am 15.1.2019 beantragte der Antragsteller mittels eines ärztlichen Attestes des Universitätsklinikums (UKS) vom 8.1.2019 die Kostenübernahme für das Arzneimittel Eteplirsen (Exondys 51). Bei der DMD handele es sich um eine seltene, fortschreitende, schwerwiegende und die Lebensqualität auf Dauer beeinträchtigende lebensbedrohliche Erkrankung mit signifikanter Einschränkung der motorischen Funktionen. Sie sei verursacht durch unterschiedliche Mutationen im Chromosom X. Die Patienten zeigten seit Geburt eine Entwicklungsverzögerung. Ab dem 4. Lebensjahr zeigten sie einen Verlust der motorischen Fähigkeiten und seien somit im Alter von ca. 12 Jahren rollstuhlpflichtig. Im Verlauf zeigten die Patienten eine zunehmende Einschränkung der Beweglichkeit der oberen Extremitäten, eingeschränkte Lungenfunktion mit Herzinsuffizienz. Die Folge sei eine verringerte Lebenserwartung mit Todesfolge ab dem 20. bis 30. Lebensjahr. Das Arzneimittel Eteplirsen sei am 19.9.2016 durch die FDA (U.S. Food and Drug Administration) für Behandlung der DMD zugelassen worden. Die Zulassung bei der EMA (European Medicines Agency, Europäische Arzneimittelagentur) stehe noch aus. Eteplirsen sei ein Splicingmodifier und stelle die Proteinexpression des Dystrophie-Proteins wieder her, um ein verkürztes, aber partiell funktionelles Protein zu bilden. Die Zulassungsstudien zeigten eine Hemmung des natürlichen Krankheitsverlaufs. Bei einer Anzahl der Patienten komme es zu einer Reduktion des Verlusts der Gehfähigkeit sowie einer Hemmung der Lungenfunktionseinschränkung. In einem von der Antragsgegnerin eingeholten Gutachten des MDK vom 28.1.2019 wird ausgeführt, am 12.12.2018 habe das CHMP (Committe for Medicinal Products for Human Use, deutsch: Ausschuss für Humanarzneimittel, ein wissenschaftlicher Ausschuss der EMA) ein Negativ-Votum im Antragsverfahren zur Zulassung von Eteplirsen in der vorliegenden Indikation ausgesprochen. Der CHMP sei der Auffassung gewesen, dass es mit den aktuell verfügbaren Daten nicht möglich sei zu schlussfolgern, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Eteplirsen bei DMD-Patienten mit für Exon-51-Skipping geeigneten Mutationen positiv sei. Dies sei einer Ablehnung der Zulassung durch die EMA gleichgestellt, eine Therapie zulasten der GKV scheide aus sozialmedizinischen Gründen aus. Mit Bescheid vom 1.2.2019 lehnte die Antragsgegnerin den Antrag auf Kostenübernahme für die Arzneimitteltherapie mittels Eteplirsen ab und stütze sich zur Begründung auf das Gutachten des MDK. Hiergegen wandte sich der Antragsteller mit Widerspruch vom 25.2.2019 und reichte eine umfassende Stellungnahme des UKS vom 19.2.2019 ein. Ohne Therapieeinsatz von Eteplirsen werde er in ca. sechs bis zehn Jahren auf eine Dauerbeatmung angewiesen sein. Seine Erkrankung sei nach der vorhandenen Studienlage einer Behandlung mittels Eteplirsen zugänglich. Studien belegten, dass die Behandlung eine Verzögerung des Verlustes der Gehfähigkeit bewirkten und sich zudem die Verschlechterung der Atemfunktion verlangsame. Die einzelnen Studien aus den Jahren 2013 bis 2019 wurden aufgelistet. In einem weiteren Gutachten (vom 28.3.2019) wurde seitens des MDK erneut darauf hingewiesen, dass der CHMP der Ansicht gewesen sei, dass die Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels nicht ordnungsgemäß oder hinreichend nachgewiesen worden sei. Es sei zu beachten, dass die Verweigerung der Zulassung für Exondys in der hier vorliegenden Indikation durch die EMA auch bei erneuter Betrachtung und nach „Einspruch“ des pharmazeutischen Unternehmens bestätigt und aufrechterhalten worden sei. Über 2 Jahre später wies die Antragsgegnerin den Widerspruch mit Widerspruchsbescheid vom 28.6.2021 unter Bezugnahme auf die Ausführungen des MDK zurück. Der Antragsteller hat am 4.8.2021 Klage (Az.: S 1 KR 290/21) beim Sozialgericht für das Saarland (SG) erhoben und am 24.8.2021 einen Antrag auf Erlass einer einstweiligen Anordnung gestellt. Mit Beschluss vom 15.9.2021 hat das SG die Antragsgegnerin im Wege des einstweiligen Rechtsschutzes verpflichtet, dem Antragsteller ab sofort die Arzneimitteltherapie mit dem Medikament Eteplirsen (Exondys 51) zu gewähren, befristet bis zum 30.9.2022. Zur Begründung hat es im Wesentlichen ausgeführt, die Voraussetzungen des § 2 Abs. 1a SGB V seien vorliegend erfüllt. Im Falle des Antragstellers liege klar ersichtlich eine lebensbedrohliche oder regelmäßig tödliche oder zumindest wertungsmäßig vergleichbare Erkrankung vor. Für diese Erkrankung stehe jenseits der vom Antragsteller begehrten Behandlung mit dem Medikament Eteplirsen eine anderweitige allgemein anerkannte und dem medizinischen Standard entsprechende kausale Behandlungsoption nicht zur Verfügung. Entgegen der Auffassung der Antragsgegnerin sei auch die dritte Voraussetzung aus § 2 Abs. 1a SGB V dahin erfüllt, dass im Hinblick auf die vom Antragsteller begehrte Behandlung mit dem Medikament Eteplirsen eine nicht ganz entfernt liegende Aussicht auf Heilung oder (hier) eine zumindest spürbare positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf bestehe. Diese Regelung begründe nach der Rechtsprechung des BSG keinen Anspruch auf Fertigarzneimittel für eine Indikation, für die eine Genehmigung in einem Zulassungsverfahren nach VO (EG) 726/2004 abzulehnen gewesen sei. Dazu genüge es, dass der ständige Ausschuss für Humanarzneimittel ein im Ergebnis ablehnendes Gutachten erstellt habe, ohne dass das Pharma-Unternehmen das Verfahren weiterverfolge. Dieser Rechtsprechung dürfte bereits nicht gefolgt werden können (so zutreffend auch SG München, Urteil vom 19.11.2020, S 15 KR 293/18). Das BSG setze sich nicht hinreichend mit den verfassungsrechtlichen Vorgaben der Grundrechte auseinander, die das Bundesverfassungsgericht in seinem "Nikolausbeschluss" vom 6.12.2005 (Az.: 1 BvR 347/98) formuliert habe. Die vom Bundesverfassungsgericht mit seinem Beschluss vom 6.12.2005 dargelegten Grundsätze einer verfassungskonformen Anwendung von Vorschriften des Leistungsrechtes des SGB V, deklaratorisch legislativ in § 2 Abs. 1a SGB V nunmehr kodifiziert, würden zulasten des Grundrechtssträgers verschoben, wenn das BSG der grundrechtsorientierten Auslegung die externen institutionellen Sicherungen der Arzneimittelzulassungsverfahren nach innerstaatlichem Recht und nach Gemeinschaftsrecht entgegenstelle. Entscheidend bleibe nämlich, dass im Falle einer notstandähnlichen ultima-ratio-Situation, in der zugelassene Behandlungsoptionen für eine lebensbedrohliche und tödliche Erkrankung nicht mehr vorlägen, dem gesetzlich Krankenversicherten ein Rückgriff auf Behandlungen ermöglicht werde, die eine nicht ganz entfernt liegende Aussicht auf Heilung oder eine spürbare positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf böten. Selbst wenn man jedoch die vorzitierte Rechtsprechung des BSG zur Anwendung bringen wolle, habe dies wiederum im Lichte der aus den Grundrechten abgeleiteten Vorgaben einer verfassungskonformen Anwendung des Leistungsrechts des SGB V zu erfolgen. Die vom Bundesverfassungsgericht im Beschluss vom 6.12.2005 (1 BvR 347/98) aufgeführten Kriterien für eine grundrechtsorientierte Leistungsauslegung bestimmten zunächst eine erweiternde Konkretisierung der Leistungsansprüche der Versicherten und sollten diese zugleich davor bewahren, auf Kosten der gesetzlichen Krankenversicherung mit zweifelhaften Therapien behandelt zu werden, wenn auf diese Weise eine naheliegende, medizinischem Standard entsprechende Behandlung nicht wahrgenommen werde. Solche naheliegende und zugelassene Therapieoptionen mit zudem kausalem Ansatz aber lägen hier gerade nicht mehr vor. Im vorliegenden Fall stelle sich die Situation vielmehr so dar, dass der Antragsteller unzweifelhaft an einer lebensbedrohlichen oder regelmäßig tödlichen Erkrankung bzw. einer zumindest wertungsmäßig vergleichbaren Erkrankung leide. Das Bundesverfassungsgericht habe klargestellt, dass eine Krankheit auch dann als regelmäßig tödlich zu qualifizieren sei, wenn sie „erst“ in einigen Jahren zum Tod des Betroffenen führe (BVerfG, Beschluss vom 6.2.2007,1 BvR 3101/06, Rn. 22). Kausale zugelassene Therapieoptionen bestünden nicht. Zwar habe - bezogen auf die dritte tatbestandliche Voraussetzung des § 2 Abs. 1a Satz 1 SGB V - am 31.5.2018 der CHMP ein negatives Gutachten bezüglich Eteplirsen erstellt und die Versagung der Genehmigung für das Inverkehrbringen des Arzneimittels Exondys empfohlen und, nachdem das Unternehmen AVI BioPharma International Ltd. am 1.6.2018 die Überprüfung der Stellungnahme des CHMP beantragt habe, nach Abwägung der Gründe für dieses Ersuchen am 20.9.2018 die Versagung der Genehmigung für das Inverkehrbringen bestätigt. Dies aber lasse sich dem Leistungsbegehren des Antragstellers nicht entgegenhalten. Die vom Antragsteller zuletzt zitierten Studien von Alfano et al. „Long-term treatment with eteplirsen in nonambulatory patients with Duchenne muscular dystrophy“ (6/2019) und von Khan et al. „Eteplirsen Treatment Attenuates Respiratory Decline in Ambulatory and Non-Ambulatory Patients with Duchenne Muscular Dystrophy“ (5/2019), die in ihren Ergebnissen im Internet zu recherchieren seien, ergäben die Bestätigung einer Dystrophin-Produktion bei einer Eteplirsenbehandlung samt Verzögerung des Verlustes der muskulären Fähigkeiten beim Gehen sowie v.a. bei Khan et al. die Verminderung des Abbaus der Lungenfunktion bzw. die Stabilisierung der Lungenfunktion (dort Unterstudie 301, die das Altersklientel des Antragstellers - 7 bis 16 Jahre - beinhalte). Letzteres lasse sich zudem der im Juli 2021 veröffentlichten Studie „Open-Label Evaluation of Eteplirsen in Patients with Duchenne Muscular Dystrophy Amenable to Exon 51 Skipping: PROMOVI Trial“ - im Internet zu recherchieren - entnehmen, die 78 Jungen im Alter von 7 bis 16 Jahren betroffen habe und einen stabilisierenden Erhalt der Lungenfunktion bei Eteplirsenbehandlung habe bestätigen können. Diese Studie habe ersichtlich Patienten betroffen, die ausgehend von ihrer Genmutation (hier Deletion des Exone 50 im Dysthrophin-Gen) einer Eteplirsenbehandlung zugänglich seien. Gerade diese Deletion sei maßgeblich vom Wirkmechanismus von Eteplirsen umfasst (vgl. die zum Eintrag von Eteplirsen bei Wikipedia zu Fn 5 zitierte Studie sowie weiter die Darlegungen zum Wirkmechanismus im Eintrag von Eteplirsen bei Wikipedia). Betrachte man weiter den Wirkmechanismus von Eteplirsen, gelte folgendes: Mit dem Wirkstoff des Medikamentes Eteplirsen bestehe die Möglichkeit der Wiederherstellung der Proteinexpression des Dysthrophinproteins, um ein zwar verkürztes, gleichwohl partiell funktionsfähiges Protein zu bilden. Die Krankheitsfolgen eines beeinträchtigten Proteinbildungsprozesses könnten mithin abgeschwächt werden. Insofern wirke die vom Antragsteller begehrte Therapie in ihrem Wirkmechanismus kausal der bestehenden Muskeldystrophie entgegen. Ebendieser Wirkmechanismus werde durch die drei vg. Studien belegt. Soweit das BSG in seiner Rechtsprechung darauf hinweise, dass eine endgültige Ablehnung der Zulassung durch deutsche oder europäische Arzneimittelbehörden gegen das vom Bundesverfassungsgericht genannte Kriterium einer auf Indizien gestützten, nicht ganz fernliegenden Aussicht auf Heilung oder wenigstens auf die Aussicht einer spürbaren positiven Einwirkung auf den Krankheitsverlauf spreche, sei dies in dem Kontext zu sehen, dass in der Regel die Ablehnung einer Zulassung die fehlende nachgewiesene Wirksamkeit des Medikaments gegen die entsprechende Erkrankung bedeute. In der konkreten den Antragsteller betreffenden Situation seien für die Kammer maßgeblich drei Studien aus 2019/2021 zu berücksichtigen, die ebendie von § 2 Abs. 1a Satz 1 SGB V geforderten Indizien einer spürbaren positiven Einwirkung auf den Krankheitsverlauf belegten. Die Beweggründe, die letztlich in den USA zu einer vorläufigen Zulassung des Medikaments Eteplirsen geführt hätten, nämlich die ungünstige Prognose der Kinder und das bislang vollständige Fehlen von Behandlungsalternativen mit kausalem Ansatz, ließen im Lichte des Art. 2 Abs. 2 Satz 1 GG auch für den vorliegenden Fall bei verfassungskonformer Auslegung des Leistungsrecht(s) des SGB V sowie unter maßgeblichem Verweis auf die drei vg. Studien zur Anwendung von Eteplirsen die Kriterien nach § 2 Abs. 1a Satz 1 SGB V insgesamt bestätigen (in diesem Sinne auch bereits LSG für das Saarland im Beschluss vom 4.7.2019, L 2 KR 6/19 B ER). Damit sei dem Antrag auf Erlass einer einstweiligen Anordnung bei evident gegebenem Anordnungsgrund (ebenso LSG für das Saarland, aaO, Rn 20 bei juris, entscheidend sei, dass ein weiteres Voranschreiten der Krankheit und damit letztlich früheres Versterben des Antragstellers abgewendet werden solle) wie tenoriert stattzugeben gewesen. Der Natur des einstweiligen Rechtsschutzes entsprechend habe die Kammer dabei jedoch die Verpflichtung der Antragsgegnerin zur Gewährung der Arzneimitteltherapie mittels Eteplirsen zunächst auf die Dauer von gut einem Jahr befristet. Hiermit werde insbesondere sichergestellt, dass im Zeitlängsschnitt eine erneute Überprüfung der Leistungsvoraussetzungen zur Gewährung der Arzneimitteltherapie ermöglicht werde. Gegen den ihr am 15.9.2021 zugestellten Beschluss hat die Antragsgegnerin am 15.9.2021 Beschwerde eingelegt. Zur Begründung trägt sie im Wesentlichen vor, seit der erstmaligen Beantragung des streitgegenständlichen Arzneimittels seien inzwischen zweieinhalb Jahre vergangen, sodass erhebliche Bedenken an der Zulässigkeit des Verfahrens aufgrund eines fehlenden Rechtsschutzbedürfnisses bestünden. Eine besondere Eilbedürftigkeit sei nicht glaubhaft gemacht worden. Die Vergleiche der Herz- und Lungenfunktion über einen durchaus langen Zeitraum von nahezu 3 Jahren bzw. etwas mehr als 2 Jahren im Attest vom 3.9.2021 ergäben eine Verschlechterung der Herzfunktion um 3 % und der Lungenfunktion um 1 %. Die behandelnde Ärztin führe lediglich aus, dass der Einsatz von Eteplirsen unverzüglich beginnen sollte, weil der aktuelle Zustand des Antragstellers eine kontinuierliche Verschlechterung der Herz- und Lungenfunktion erwarten lasse. An einem derart langen Beurteilungszeitraum lasse sich schwer ablesen, mit welcher Dringlichkeit eine Entscheidungsfindung nunmehr geboten erscheine. Es liege auch kein Anordnungsanspruch vor. Die Entscheidung des SG sei mit der Rechtsprechung des BSG offensichtlich unvereinbar. Die Studien aus dem Jahr 2019, auf die sich die Entscheidung des SG maßgeblich stütze und aus dessen Sicht der Wirkmechanismus der beantragten Therapie belegt werde, hätten der EMA bei ihrer Entscheidung im Jahr 2019 bereits vorgelegen und eben nicht genügt, um eine Zulassung des Arzneimittels auszusprechen. Die vom SG angeführte Arbeit Alfano et al. „Long-term treatment…“ sei lediglich eine Analyse mit dem Ziel, das Ergebnis von 2 Patienten mit DMD, die an den beiden Studien 201 und 202 teilgenommen hätten, zu beschreiben. Es handele sich also um Einzelfallbetrachtungen von Studienteilnehmern der Studien, die die EMA bewertet gehabt habe. Die Arbeit Khan et al. „Eteplirsen Treatment Attenuates Respiratory Devline in Ambulatory and Non-Ambulatory Patients with Duchenne Muscular Dystrophy“ vergleiche auch die beiden genannten Studien 201 und 202 und 204 sowie 301 mit anderen historischen Daten. Es handele sich ebenfalls nicht um neue Studiendaten, sondern bekannte Studien seien vergleichend analysiert worden. Ferner handele es sich bei der vom SG angeführten Studie aus dem Jahr 2021 („PROMOVI Trial“, abgeschlossene Studie 301) um eine sogenannte open-label-Studie, also um eine Studie, bei der alle beteiligten Ärzte und Patienten von Anfang an Kenntnis darüber gehabt hätten, welche Teilnehmer das Medikament und welche dagegen ein Placebo erhielten. Dies entspreche damit nicht den Vorgaben an verblindete, randomisierte Phase III-Studien. Der wissenschaftliche Wert solcher Studien sei im Vergleich zu doppelblinden Studien sehr gering. Zudem sei auch hier maßgeblich auf die Gehfähigkeit der Teilnehmer abgestellt worden. Diese Bedenken zeichneten sich auch in der Entscheidung des CHMP wider, da die Hauptstudie für die Genehmigung des Arzneimittels mit eben auch nur wenigen Studienteilnehmern hinsichtlich der 6 Minuten dauernden Gehstrecke keinen bedeutenden Unterschied zu Placebo ergeben habe und dann nicht mehr weiter mit Placebo verglichen worden sei. Die beiden kleinen Studien, die der Zulassung in den USA zugrunde gelegt hätten, hätten nur aus 12 Jungen im Alter von 7 bis 13 Jahren bestanden, von denen der überwiegende Teil noch gehfähig gewesen sei. Zum Zeitpunkt der Beantragung der Kostenübernahme im Jahr 2019 sei der Antragsteller bereits 14 Jahre alt und bereits seit seinem 12. Lebensjahr auf einen Rollstuhl angewiesen gewesen. Mithin sei fraglich, ob bzw. inwieweit die geringen Erkenntnisse aus den beiden Studien auf den konkreten Fall des Antragstellers übertragbar bzw. für seinen Fall aussagekräftig sein könnten. Unklar und nicht vom Antragsteller nachgewiesen bzw. glaubhaft gemacht sei darüber hinaus, ob die beim Antragsteller vorliegende Mutation im Exxon 50 überhaupt zugänglich für den Wirkmechanismus von Eteplirsen (Exxon 51-Splicing) sei. Das CHMP beherberge verschiedene Arbeitsgruppen, die aus Mitgliedern der „Europäischen Experten-Liste“ bestünden. Das CHMP komme in der Durchführung der Erstbewertung von Eteplirsen unter anderem zusammenfassend zum Ergebnis (berücksichtigt worden seien die eingereichten Studien 201, 202, Studie 28 und Studie 33 sowie die laufenden Studien Studie 301, Studie 203 und Studie 204): - Die bereitgestellten zusätzlichen Vergleichsdaten einer Vielzahl externer Kontrollen, abgeleitet aus verschiedenen Studien und Populationen, litten unter erheblichen Einschränkungen im Zusammenhang mit der Art der verwendeten Methodik (nicht gleichzeitig, retrospektiv ausgewählt, post-hoc definiert). - Dies erhöhe die Unsicherheit über die Zulässigkeit solcher Vergleiche, anstatt bestätigende Daten für die Wirksamkeit zu liefern. - Es bleibe unbekannt, ob die Expression der beobachteten sehr geringen Menge an verkürztem Dystrophin nach der Behandlung mit Eteplirsen den Patienten einen klinischen Nutzen bringen könne. - Obwohl die Beweise für verkürzte Dystrophinproduktion den Wirkmechanismus des Produkts unterstützen könnten, sei ein überzeugender Nachweis einer anhaltenden funktionellen Wirkung notwendig, um die Behauptung der Wirksamkeit des Arzneimittels in der vorgesehenen Indikation zu untermauern. Diese Erstbewertung sei die Grundlage der EMA-Entscheidung und habe zum Versagen der Genehmigung geführt. Mithin habe konkret die vom BVerfG geforderte wissenschaftliche Diskussion stattgefunden, welche zum Versagen der Genehmigung für das Inverkehrbringen des streitgegenständlichen Arzneimittels geführt habe. Ein Anspruch nach § 2 Abs. 1a SGB V müsse bei Vorliegen einer negativen Entscheidung der EMA ausscheiden; dies gelte ungeachtet dessen, ob die EMA auf Grundlage einer negativen Entscheidung der CHMP oder lediglich auf der Grundlage fehlender Daten zur Wirksamkeit entschieden habe. Auch lägen keine Erkenntnisse vor, welche die Zuerkennung eines Anspruchs auf Versorgung mit Eteplirsen trotz der faktischen Ablehnung der Zulassung durch die EMA begründen würden; die Sperrwirkung der Ablehnungsentscheidung durch die EMA sei folglich nicht aufgehoben worden. Denn bei den neuen Erkenntnissen, die das SG seinen Feststellungen zugrunde gelegt habe, handele es sich nicht um Erkenntnisse in der Qualität von Phase III Studien. Die Qualität der Studien sei jedoch entscheidend, da nicht jede neue Studie zu einer anderen Beurteilung der Sach- und Rechtslage führe (vergleiche BSG, Urteil vom 11.9.2018 - B 1 KR 36/17 R, Rn. 21f). Aufgrund des geschilderten Krankheitsverlaufs des Antragstellers seit Oktober 2019 bestünden auch Zweifel, wie sich im Falle einer Behandlung mit Eteplirsen über einen Zeitraum von 12 Monaten (Jahrestherapiekosten in Höhe von 300.000 €) sodann bewerten lassen könne, ob sich eine Behandlung mit dem begehrten Arzneimittel überhaupt - und wenn ja, wie - spürbar ausgewirkt habe. Die Ärztin attestiere, dass sich in nahezu 3 Jahren die Herzfunktion um 3 % und in 2 Jahren und 3 Monaten die Lungenfunktion um 1% verschlechtert hätten. Möglicherweise zeige sich also im dann zu bewertenden Zeitraum gar keine Veränderung und es könnte folglich zum Beispiel nicht belegt werden, dass ein gleichbleibender Wert auf die Gabe des Medikamentes zurückzuführen sei. In den zitierten Studien habe die jährlich gemessene Verschlechterung der Funktionswerte zwischen 3 bis 6 % gelegen und nach Gabe des beantragten Arzneimittels im Rahmen der Studie immer noch höher gelegen als die Funktionswerte beim Antragsteller im untherapierten Zustand. Zudem erhalte der Antragsteller auch die Medikamente Enalapril (ACE-Hemmer) und das Importarzneimittel Deflazacort (Glucocorticoid). Welche Auswirkungen diese beiden Medikamente auf den Krankheitsverlauf im Hinblick auf die Herz- und Lungenfunktion hätten, werde sich nicht (isoliert) nachweisen lassen. Es stelle sich daher die Frage, wie sich das Therapieziel ausgestaltete und mit welchen Studien dies untermauert werden solle. Die Antragsgegnerin beantragt, den Beschluss des Sozialgerichts für das Saarland vom 15.9.2021 aufzuheben und den Antrag auf Erlass einer einstweiligen Anordnung abzulehnen. Der Antragsteller beantragt, die Beschwerde der Antragsgegnerin zurückzuweisen und ihm Prozesskostenhilfe für das Beschwerdeverfahren zu bewilligen. Er verteidigt den angefochtenen Beschluss und trägt ergänzend vor, aufgrund der Progression der Erkrankung sei ihm ein Zuwarten auf eine Entscheidung in der Hauptsache nicht zumutbar. Es zeige sich eine kontinuierliche Verschlechterung, welche irgendwann in eine rasche Verschlechterung übergehe. Ab diesem Moment sei eine Therapie zu spät. Deshalb sprächen auch die Vergleiche der Herz- und Lungenfunktion über einen durchaus langen Zeitraum von etwas mehr als 2 Jahren im Attest vom 3.9.2021 gerade nicht gegen die Eilbedürftigkeit, da jetzt gehandelt und mit der Therapie begonnen werden müsse. Das SG habe auch zutreffend den Anordnungsgrund bestätigt. Die begehrte medizinische Behandlung habe eine spürbare positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf, wie alle Studien belegten. Eteplirsen stelle eine auf die Ursachen der Erkrankung zielende medikamentöse Behandlungsoption dergestalt dar, dass das Fortschreiten des Muskelschwundes verzögert und letztendlich die Lebenserwartung verlängert werden könne. Auch die Lebensqualität werde durch diese Behandlung verbessert, da die Verschlechterung der Atemfunktionen, die eine Dauerbeatmung nach sich ziehe, vermieden oder hinausgezögert werde. Hinsichtlich der weiteren Einzelheiten des Sachverhalts und des Vorbringens der Beteiligten wird auf die Gerichtsakte und Verwaltungsakte der Antragsgegnerin Bezug genommen. II. Die zulässige Beschwerde der Antragsgegnerin ist begründet. Nach § 86b Abs. 2 S. 2 SGG sind einstweilige Anordnungen zur Regelung eines vorläufigen Zustandes in Bezug auf ein streitiges Rechtsverhältnis zulässig, wenn eine solche Regelung zur Abwendung wesentlicher Nachteile nötig erscheint. Der Erlass einer einstweiligen Anordnung setzt einen Anordnungsanspruch, der sich auf das materielle Recht bezieht, und einen Anordnungsgrund (§ 86b Abs. 2 S. 4 SGG iVm § 920 ZPO) voraus (vgl. Keller in Meyer-Ladewig/Keller/Leitherer, SGG, 13. Aufl., 2020, § 86b Rn 27 ff.). In der Regelungsanordnung nach § 86b Abs. 2 S. 2 SGG ist Anordnungsgrund die Notwendigkeit zur Abwendung wesentlicher Nachteile (Abs. 2 S. 2). Vermieden werden soll, dass der Antragsteller vor vollendete Tatsachen gestellt wird, bevor er wirksamen Rechtsschutz im Hauptsacheverfahren erlangen kann (vgl. Keller aaO Rn 27a a.E.). Ist der Ausgang des Hauptsacheverfahrens offen, weil etwa eine vollständige Klärung der Sach- und Rechtslage im Eilverfahren nicht möglich ist, ist im Wege einer Folgenabwägung zu entscheiden unter Berücksichtigung insbesondere der grundrechtlichen Belange des Antragstellers. Maßgebend für die Beurteilung der Anordnungsvoraussetzungen sind regelmäßig die Verhältnisse im Zeitpunkt der gerichtlichen Entscheidung (vgl. Keller aaO. § 86b Rn 27 ff.). Der Antragsteller hat einen Anordnungsanspruch nicht glaubhaft gemacht. 1. Nach § 27 Abs. 1 S. 1 SGB V haben Versicherte Anspruch auf Krankenbehandlung, wenn diese notwendig ist, um eine Krankheit zu erkennen, zu heilen, ihre Verschlimmerung zu verhüten oder Krankheitsbeschwerden zu lindern. Die Krankenbehandlung umfasst dabei unter anderem die Versorgung mit Arzneimitteln i. S. d. § 27 Abs. 1 S. 2 Nr. 3 SGB V. Versicherte können dabei die Versorgung mit einem verschreibungspflichtigen Fertigarzneimittel zu Lasten der GKV grundsätzlich nur beanspruchen, wenn eine arzneimittelrechtliche Zulassung für das Indikationsgebiet besteht, in dem es angewendet werden soll. Fertigarzneimittel sind mangels Zweckmäßigkeit und Wirtschaftlichkeit dagegen nicht von der Leistungspflicht der GKV i. S. d. §§ 27 Abs. 1 S. 2, 31 Abs. 1 S. 1 SGB V umfasst, wenn ihnen die erforderliche arzneimittelrechtliche Zulassung fehlt (BSG, Urteil vom 11.9.2018 – B 1 KR 36/17 R, Rn 12). Diese Zulassung kann sich aus nationalem Recht oder aus dem Recht der EU ergeben, nicht allerdings aus einer Zulassung im Ausland, wie es hier bei Eteplirsen in den USA der Fall ist. Eine solche entfaltet unmittelbar keine Rechtswirkungen für Deutschland. Das hier beanspruchte Arzneimittel Eteplirsen ist weder innerstaatlich noch durch die Europäische Union nach Art. 3 Abs. 1 VO (EG) 726/2004 genehmigt oder zugelassen. Zwischen den Beteiligten ist dies nicht im Streit. 2. Auch im Rahmen des sogenannten Off Label Use kann der Antragsteller eine Versorgung mit Eteplirsen nicht durchsetzen. Ein Fall des § 35c SGB V (zulassungsüberschreitende Anwendung von Arzneimitteln) liegt nicht vor und auch nach den höchstrichterlichen Grundsätzen in den zitierten Urteilen fehlt es an einer Möglichkeit des Senats, dem Antragsteller per einstweiliger Anordnung zumindest vorübergehend einen Anspruch gegen die Antragsgegnerin zuzusprechen. Nach der Rechtsprechung des BSG (BSG, Urteile vom 11.9.2018 – B 1 KR 36/17 R, Rn 14; vom 13.12.2016 – B 1 KR 10/16 R, Rn 16) wäre dies nur möglich, wenn es kumulativ 1. um die Behandlung einer schwerwiegenden, lebensbedrohlichen oder die Lebensqualität auf Dauer nachhaltig beeinträchtigenden Erkrankungen geht, wenn 2. keine andere Therapie verfügbar ist und wenn 3. aufgrund der Datenlage die begründete Aussicht besteht, dass mit dem betreffenden Präparat ein Behandlungserfolg (kurativ oder palliativ) erzielt werden kann. Das BSG fordert zur Erfüllung der hinreichenden Erfolgsaussichten Forschungsergebnisse, die erwarten lassen, dass das betroffene Arzneimittel für die relevante Indikation zugelassen werden kann; es müssen Erkenntnisse in der Qualität einer kontrollierten klinischen Prüfung der Stufe III gegenüber Standard oder Placebo veröffentlicht sein, um einen klinisch relevanten Nutzen bei vertretbaren Risiken zu belegen. Auch hier ist zwischen den Beteiligten nicht im Streit, dass eine solche Studie nicht vorliegt. 3. Ein Leistungsanspruch des Antragstellers besteht auch nicht nach den Grundsätzen grundrechtsorientierter Leistungsauslegung aus der Regelung des § 2 Abs 1a SGB V. Sie begründet keinen Anspruch auf Fertigarzneimittel für eine Indikation, für die eine Genehmigung in einem Zulassungsverfahren nach VO (EG) Nr 726/2004 abzulehnen war. Dazu genügt es, dass der Ständige Ausschuss für Humanarzneimittel ein im Ergebnis ablehnendes Gutachten erstellte, ohne dass der Antragsteller das Verfahren weiterverfolgt (BSG, Urteile vom 11.9.2018 – B 1 KR 36/17 R, Rn 15ff; vom 13.12.2016 – B 1 KR 10/16 R, Rn 18ff). Die Auslegung folgt aus Entwicklungsgeschichte, Regelungssystem von Arzneimittelzulassungsrecht und SGB V sowie dem Regelungszweck (BSG Urteil vom 11.9.2018, B 1 KR 36/17 R juris Rn. 15; BSG Urteil vom 13.12.2016, B 1 KR 1/16 R; kritisch SG München, Urteil vom 19.11.2020, S 15 KR 293/18, juris Rn. 74 ff). Schon nach der Entwicklungsgeschichte der Gesetzesregelung darf sie den Schutzzweck des Arzneimittelzulassungsrechts nicht konterkarieren. Die Regelung führt in der Sache die Rechtsprechung des BVerfG und des BSG zur grundrechtsorientierten Auslegung fort, anknüpfend an jene des BVerfG. Das BSG hat bereits bei der Konkretisierung des Beschlusses des BVerfG vom 6.12.2005 nicht außer Acht gelassen, dass die vom BVerfG betonten verfassungsrechtlichen Schutzpflichten nicht nur die leistungserweiternde Konkretisierung der Leistungsansprüche der Versicherten bestimmen. Diese Schutzpflichten sollen die Versicherten auch davor bewahren, auf Kosten der GKV mit zweifelhaften Therapien behandelt zu werden, wenn auf diese Weise eine naheliegende, medizinischem Standard entsprechende Behandlung nicht wahrgenommen wird. Das BSG hat darauf hingewiesen, dass ebenso wenig die Rechtsprechung des BVerfG dazu führen darf, dass unter Berufung auf sie im Einzelfall Rechte begründet werden, die bei konsequenter Ausnutzung durch die Leistungsberechtigten institutionelle Sicherungen aushebeln, die der Gesetzgeber gerade im Interesse des Gesundheitsschutzes der Versicherten und der Gesamtbevölkerung errichtet hat (BSG Urteil vom 11.9.2018, B 1 KR 36/17 R juris Rn. 16). Speziell mit Blick auf das Arzneimittelrecht hat das BSG hervorgehoben, dass das allgemein geltende, dem Gesundheitsschutz dienende innerstaatliche arzneimittelrechtliche Zulassungserfordernis durch eine vermeintlich "großzügige", im Interesse des einzelnen Versicherten erfolgende richterrechtliche Zuerkennung von Ansprüchen auf Versorgung mit einem bestimmten Arzneimittel nicht faktisch systematisch unterlaufen und umgangen werden darf. Ein solches Vorgehen wäre nämlich sowohl mit einem inakzeptablen unkalkulierbaren Risiko etwaiger Gesundheitsschäden für den betroffenen Versicherten behaftet als auch mit einer nicht gerechtfertigten Ausweitung der Leistungspflicht zu Lasten der übrigen Versicherten verbunden. Solche Auswirkungen dürfen einer Versichertengemeinschaft nicht aufgebürdet werden, die die Behandlung - typischerweise unter Anwendung des Instruments der Versicherungspflicht, also zwangsweise - finanziert. Eine Ausweitung der Ansprüche der Versicherten der GKV auf Arzneimittel, die deutschen arzneimittelrechtlichen Zulassungsstandards nicht genügen, muss auf eng umgrenzte Sachverhalte mit notstandsähnlichem Charakter begrenzt bleiben (BSG Urteil vom 11.9.2018, B 1 KR 36/17 R juris Rn. 17). Um den gesetzlich geregelten Schutzmechanismus von Leben und Gesundheit der Versicherten nicht auszuhebeln, hat das BSG bei der grundrechtsorientierten Auslegung des Leistungsrechts für Arzneimittel deshalb gefordert, dass die zuständige Behörde für das betroffene Mittel arzneimittelrechtlich weder die Zulassung förmlich abgelehnt noch gemäß § 30 AMG zurückgenommen, widerrufen oder ruhend gestellt hatte. Zudem durfte etwa der Import weder dem Gesetz widersprechen noch einen Straf- oder Ordnungswidrigkeitentatbestand erfüllen. Für die dem zentralen europäischen Zulassungssystem unterfallenden Arzneimittel konnte in der Sache nichts anderes gelten. Einer förmlichen Ablehnung eines Zulassungsantrags steht es gleich, wenn der Antragsteller seinen Antrag wegen des ablehnenden Berichts des Ständigen Ausschusses für Humanarzneimittel nicht weiterverfolgt (BSG Urteil vom 11.9.2018, B 1 KR 36/17 R juris Rn. 18). Der Gesetzgeber des GKV-VStG baute bei Einfügung des Abs. 1a in § 2 SGB V auf dieser Rechtsprechung des BSG auf. Er verwies in seiner Begründung zum Gesetzentwurf ausdrücklich darauf, dass die Rechtsprechung des BSG zur Leistungspflicht der GKV für nicht oder nicht in der betreffenden Indikation zugelassene Arzneimittel durch die Einfügung eines Abs. 1a unberührt bleiben solle und nach der Rechtsprechung des BVerfG verfassungskonform sei (vgl. Gesetzentwurf der Bundesregierung eines GKV-VStG, BT-Drucks 17/6906 Seite 53). Danach ist es von Verfassungs wegen nicht zu beanstanden, wenn die Frage nach der Wirtschaftlichkeit einer Leistung im Sinne von § 12 Abs. 1 SGB V mit den Anforderungen des Arzneimittelrechts verknüpft und deshalb verneint wird, weil das Arzneimittel nicht oder noch nicht zugelassen ist. Denn das Arzneimittelrecht schließt neben der Unbedenklichkeit auch die Prüfung der Qualität und der Wirksamkeit des jeweiligen Arzneimittels mit ein (§ 1 AMG - entsprechend auch die Erwägungsgründe Nr. 14, 17, 19 der VO Nr. 726/2004). Vor Art. 2 Abs. 1 GG ist es deshalb nicht zu beanstanden, wenn das BSG die Leistungspflicht der GKV für einen zulassungsübergreifenden Einsatz von Arzneimitteln an engere Voraussetzungen etwa in Bezug auf die begründete Aussicht auf einen Behandlungserfolg knüpft (BSG Urteil vom 11.9.2018, B 1 KR 36/17 R juris Rn. 19). Die Gesamtrechtssystematik unterstreicht, dass die grundrechtsorientierte Auslegung die externen institutionellen Sicherungen der Arzneimittelzulassungsverfahren nach innerstaatlichem Recht und nach Gemeinschaftsrecht nicht aushebeln soll (BSG Urteil vom 11.9.2018, B 1 KR 36/17 R juris Rn. 20). Der Vorrang des Arzneimittelzulassungsrechts entspricht auch dem Zweck des SGB V als System der kollektiven Versorgung seiner Versicherten ua. mit qualitativ hochwertigen, sicheren und wirksamen Arzneimitteln. Das allgemein geltende, dem Gesundheitsschutz dienende - hier allein maßgebliche - arzneimittelrechtliche Zulassungserfordernis des Gemeinschaftsrechts darf - wie dargelegt - durch eine vermeintlich "großzügige", im Interesse des einzelnen Versicherten erfolgende richterrechtliche Zuerkennung von Ansprüchen auf Versorgung mit einem bestimmten Arzneimittel nicht faktisch systematisch unterlaufen und umgangen werden (BSG Urteil vom 11.9.2018, B 1 KR 36/17 R juris Rn. 22; Urteil des Senats vom 13.10.2021 – L 2 KR 33/20 WA). Dementsprechend hat auch das BVerfG entschieden, dass es von Verfassungs wegen nicht zu beanstanden ist, wenn die Frage nach der Wirtschaftlichkeit einer Leistung im Sinne von § 12 Abs. 1 SGB V mit den Anforderungen des Arzneimittelrechts verknüpft und deshalb verneint wird, weil das Arzneimittel nicht oder noch nicht zugelassen ist, denn das Arzneimittelrecht schließt neben der Unbedenklichkeit auch die Prüfung der Qualität und der Wirksamkeit des jeweiligen Arzneimittels mit ein (Nichtannahmebeschluss vom 30.6.2008 - 1 BvR 1665/07, Rn. 10). Davon ausgehend besteht kein Anordnungsanspruch. Der Ausschuss für Humanarzneimittel CHMP hat am 31.5.2018 ein negatives Gutachten bezüglich Eteplirsen erstellt und die Versagung der Genehmigung für das Inverkehrbringen des Arzneimittels Exondys empfohlen. Das Unternehmen AVI BioPharma International Ltd. aus London hat am 1.6.2018 die Überprüfung der Stellungnahme des CHMP beantragt. Nach Abwägung der Gründe für dieses Ersuchen hat der CHMP das Gutachten erneut überprüft und am 20.9.2018 die Versagung der Genehmigung für das Inverkehrbringen bestätigt. Mit Beschluss vom 6.12.2018 wurde die Erteilung einer Zulassung versagt. Auch der Hinweis des Antragstellers auf neue Studien führt nicht zu einer entscheidungserheblichen Änderung der Sachlage. Eine entscheidungserhebliche Änderung der Sachlage tritt ein, wenn der Hersteller des Arzneimittels das Zulassungsverfahren vor der EMA wegen neuerer, veröffentlichter Erkenntnisse in der Qualität von Phase III-Studien wieder aufgenommen hat. Für einen solchen Fall wäre die Beendigung der Sperrwirkung einer Nicht-Weiter-Verfolgung des Zulassungsverfahrens durch den Hersteller wegen des ablehnenden Berichts des ständigen Ausschusses für Humanarzneimittel CHMP zu erwägen (BSG Urteil vom 11.9.2018, B 1 KR 36/17 R juris Rn. 26). Dies ist jedoch nicht ersichtlich und wurde vom Antragsteller auch nicht vorgetragen. Soweit der Senat in seinem Beschluss vom 4.7.2019 einen Anordnungsanspruch auf Versorgung mit Eteplirsen (Exondys) bejaht hatte, ging er von einer Weiterverfolgung des Zulassungsverfahrens durch den Hersteller aus (L 2 KR 6/19 B ER, juris Rn. 33), was sich jedoch nicht bestätigt hat. Die Kostenentscheidung folgt aus der entsprechenden Anwendung des § 193 SGG. Diese Entscheidung ist unanfechtbar (§ 177 SGG).