13 A 1371/14

Widerruf von Kava-Kava-Zulassungen: Änderung vor Widerruf bei beherrschbaren Hepatotoxizitätsrisiken • Ein Widerruf einer Arzneimittelzulassung nach § 30 AMG ist nur gerechtfertigt, wenn das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist und dieses durch Änderung der Zulassung nicht behoben werden kann. • Bei Widerrufsprüfungen ist die Sach- und Rechtslage auf den Zeitpunkt der letzten materiell-rechtlich relevanten Verhandlung abzustellen; nach § 30 Abs. 2a AMG hat eine Zulassungsänderung Vorrang vor dem Widerruf. • Zur Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses sind therapeutischer Nutzen, Schwere und Häufigkeit unerwünschter Wirkungen, Reversibilität, Gegenmaßnahmen und verfügbare Behandlungsalternativen gegeneinander abzuwägen. • Bei Verdacht schwerwiegender Nebenwirkungen genügen ernstzunehmende Indizien; die materielle Beweislast für den Widerruf trägt die Behörde. • Für Kava-Kava-Präparate sind einschlägige Risikominimierungsmaßnahmen (Verschreibungspflicht, Dosierungs-/Anwendungsdauerbegrenzungen, Leberwertermittlungen, Packungsgrößenbeschränkung) geeignet, das Nutzen-Risiko-Verhältnis zu verbessern. Die Klägerin, ein pharmazeutisches Unternehmen, klagt gegen den Widerruf von Zulassungen mehrerer Kava-Kava-Arzneimittel durch das BfArM. Die Präparate enthalten ethanolische Kava-Extrakte und waren gegen nervöse Angst-, Spannungs- und Unruhezustände zugelassen; die Klägerin hatte 2011 Änderungsanzeigen zur Erhöhung der Deklaration der Tagesdosierung eingereicht. Das BfArM leitete 2001 ein Stufenplanverfahren wegen Meldungen lebertoxischer Nebenwirkungen ein, ordnete 2005 ein Ruhen und 2007 den Widerruf an; im Widerspruchsbescheid von 2012 bestätigte es die Widerrufsentscheidung mit Hinweis auf dokumentierte Fälle von Hepatotoxizität und unzureichende toxikologische Daten. Die Klägerin rügte insbesondere die fehlende Differenzierung nach Extraktarten, verwies auf Wirksamkeitsbelege (Kommission E, Meta-Analysen) und die Möglichkeit risikobegrenzender Maßnahmen; das VG Köln hob den Widerruf 2014 auf. Die Beklagte berief sich auf das Gefährdungspotential und die unzureichende Studienlage; das OVG bestätigte das erstinstanzliche Urteil. • Rechtlicher Prüfzeitpunkt: Bei § 30 AMG ist die Sach- und Rechtslage auf die letzte materielle Verhandlungsstufe abzustellen; neue Regelungen (§ 30 Abs. 2a AMG) geben der Zulassungsänderung Vorrang vor Widerruf. • Tatbestand des Widerrufs (§ 30 Abs.1 i.V.m. § 25 Abs.2 Nr.5 AMG): Ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis liegt nur vor, wenn die Risiken den therapeutischen Nutzen überwiegen; hierfür trägt die Behörde die Beweislast. • Therapeutischer Nutzen: Für die streitgegenständlichen Präparate ist bei den angegebenen Dosierungen Wirksamkeit als anxiolytisches Mittel belegt (Kommission E, ESCOP, WHO-Bericht, Metaanalysen). • Risiken: Es bestehen Indizien für hepatotoxische Nebenwirkungen (WHO- und MHRA-Meldungen, nationale Fallberichte). Die Datenlage ist jedoch uneinheitlich, multifaktoriell beeinflusst und nicht präzise quantifizierbar; viele schwerwiegende Fälle zeigten Begleitfaktoren (Komedikation, Überdosierung, längere Anwendung). • Abwägung: Nutzen und Risiken sind zugewichten unter Berücksichtigung Schwere der Indikation (Angststörungen), Alternativen (SSRI, SNRI, Buspiron, Benzodiazepine u.a.) und der Möglichkeit risikomindernder Maßnahmen. • Eignung regulatorischer Maßnahmen: Die von der Kommission E empfohlenen Maßnahmen (Verschreibungspflicht, Dosierungsgrenze 60–120 mg Kava-Pyrone, Begrenzung der Packungsgröße, maximale Therapiedauer 1–2 Monate, regelmäßige Leberwertekontrollen, Vermeidungsregelungen bei potentiell hepatotoxischer Komedikation) sind geeignet, die prognostizierbaren Risiken auf ein vertretbares Maß zu reduzieren. • Folgerung: Weil die Risiken durch Änderung der Zulassung und Umsetzung der genannten Maßnahmen beherrschbar sind, ist ein Widerruf unverhältnismäßig; § 30 Abs. 2a AMG gebietet vorrangig eine Zulassungsänderung statt Widerruf. • Konsequenz für das Verfahren: Das VG hat zu Recht aufgehoben; die Berufung der Beklagten ist unbegründet, die Revision wurde zugelassen. Die Berufung der Beklagten wird zurückgewiesen; das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 20.05.2014, mit dem der Widerrufsbescheid des BfArM (21.12.2007 in Gestalt des Widerspruchsbescheids vom 15.02.2012) aufgehoben worden ist, bleibt bestehen. Das OVG stellt fest, dass zwar ein begründeter Verdacht auf seltene, teilweise schwere hepatotoxische Wirkungen von Kava-Kava-Präparaten besteht, dass aber gleichzeitig die therapeutische Wirksamkeit der betroffenen Präparate nicht entkräftet ist. Weil die bestehenden Risiken durch angemessene Zulassungsänderungen und risikomindernde Auflagen (Verschreibungspflicht, Monographieregeln zur Dosierung und Anwendungsdauer, Leberwertekontrollen, Packungsgrößenbegrenzung, Hinweise zur Vermeidung potentiell hepatotoxischer Begleitmedikation) beherrschbar gemacht werden können, ist ein Widerruf unverhältnismäßig. Die Beklagte hat die Kosten des Berufungsverfahrens zu tragen; das Urteil ist vorläufig vollstreckbar. Die Revision wurde zugelassen.