13 A 4557/06

Der Antrag der Klägerin auf Zulassung der Berufung gegen das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 24. Oktober 2006 wird auf Kosten der Klägerin zurückgewiesen. Der Streitwert wird für das Antragsverfahren auf 50.000,-- EUR festgesetzt. Gründe: Der Antrag auf Zulassung der Berufung ist unbegründet. Die geltend gemachten Zulassungsgründe, die gemäß § 124a Abs. 4 S. 4, Abs. 5 S. 2 Verwaltungsgerichtsordnung (VwGO) nur im Rahmen der Darlegungen der Klägerin zu prüfen sind, liegen nicht vor. Es bestehen keine ernstlichen Zweifel an der Richtigkeit der erstinstanzlichen Entscheidung (§ 124 Abs. 2 Nr. 1 VwGO). Bei diesem Zulassungsgrund, der die Einzelfallgerechtigkeit gewährleistet, kommt es nicht darauf an, ob die angefochtene Entscheidung in allen Punkten der Begründung richtig ist, sondern nur darauf, ob ernstliche Zweifel im Hinblick auf das Ergebnis der Entscheidung bestehen. Ernstliche Zweifel sind dabei anzunehmen, wenn gegen die Richtigkeit der vorinstanzlichen Entscheidung nach summarischer Prüfung gewichtige Gesichtspunkte sprechen, d. h. wenn ein einzelner tragender Rechtssatz oder eine erhebliche Tatsachenfeststellung in der angefochtenen Gerichtsentscheidung mit schlüssigen Gegenargumenten in Frage gestellt wird. Vgl. BVerfG, Beschluss vom 23. Juni 2000 - 1 BvR 830/00 -, NVwZ 2000, 1163; BVerwG, Beschluss vom 10. März 2004 - 7 AV 4.03 -, DVBl. 2004, 838; OVG NRW, Beschluss vom 30. Juni 2008 - 13 A 2201/05 -. Das Verwaltungsgericht hat angenommen, eine möglicherweise entstandene fiktive Zulassung des im Juni 1978 angezeigten Fertigarzneimittels "Q. I. " sei jedenfalls am 30. April 1990 erloschen, weil ein entsprechender Antrag auf Verlängerung der Zulassung nicht gestellt worden sei. Denn der von der Klägerin eingereichte Antrag beziehe sich auf ein hinsichtlich des arzneilich wirksamen Bestandteils und der Anwendungsgebiete unzulässig geändertes Arzneimittel. Die dagegen erhobenen Einwände der Klägerin vermögen ernstliche Zweifel nicht zu begründen. 1.) Wie das Verwaltungsgericht lässt auch der Senat offen, ob eine fiktive Zulassung überhaupt entstanden ist. Dies setzt gemäß § 105 Abs. 1 AMG (damals Art. 3 § 7 Abs. 1 AMNG) voraus, dass das Arzneimittel "Q. I. ", das nicht in das Spezialitätenregister eingetragen war, sich sowohl am 1. September 1976 als auch am 1. Januar 1978 im Verkehr befand. Die Verwaltungsvorgänge liefern dafür keine Anhaltspunkte. Auch im gerichtlichen Verfahren hat die Klägerin insoweit - soweit ersichtlich - keine weiterführenden Angaben gemacht oder Belege vorgelegt, obwohl bereits in einem früheren Verfahren deutlich darauf hingewiesen worden war, vgl. VG Köln, Urteil vom 26. März 2003 - 24 K 10376/99 - betreffend das verwandte Arzneimittel "Thymovenin 75 Trockensubstanz und Lösung", und die Berichterstatterin des Verwaltungsgerichts sie im vorliegenden Verfahren mit Verfügung vom 2. Oktober 2006 aufgefordert hatte, entsprechende Nachweise vorzulegen. Die auf diese Aufforderung hin mit Schriftsatz vom 23. Oktober 2006 (kommentarlos) vorgelegte eidesstattliche Versicherung aus dem Jahre 1991, der zufolge bei der früheren Zulassungsinhaberin I1. -Chemie die gestempelten Doppel der Anzeigen nach Art. 3 § 7 Abs. 2 AMNG verloren gegangen sein sollen, ist in Bezug auf die Frage der Berichterstatterin unergiebig. Dass es bei der Fa. I1. Pharma GmbH (früher I1. -Chemie), die inzwischen denselben Sitz und denselben Geschäftsführer hat wie die Klägerin, weder Unterlagen noch - aktive oder frühere - Mitarbeiter gibt, die über die Herstellung und den Vertrieb des in Rede stehenden Arzneimittels in den Jahren 1976 und 1978 Auskunft geben können, erscheint schwer vorstellbar und ist von der Klägerin auch nicht behauptet worden. Dass das Arzneimittel bereits 1976 und 1978 im Verkehr gewesen sein soll, bedürfte vor allem dann konkreter Belege, wenn man entsprechend dem Vortrag der Klägerin annähme, dass das Arzneimittel bereits damals denselben Wirkstoff, nämlich die standardisierte niedermolekulare Thymuspeptidfraktion, die inzwischen als Thymostimulin bezeichnet wird, enthielt. Das von der Klägerin selbst im Schriftsatz vom 8. Januar 2007 als "Originator" bezüglich dieses Wirkstoffs bezeichnete Unternehmen Serono hat die Zulassung für das Präparat erst im Jahre 1983 erhalten. 2.) Auch wenn eine Zulassung für "Q. I. " entstanden sein sollte, ist diese jedenfalls erloschen, weil eine unzulässige Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils stattgefunden hat (§ 29 Abs. 3 Nr. 1 AMG). Soweit das Verwaltungsgericht offenbar davon ausgeht, dass der Wirkstoff Thymostimulin ein einziges Polypeptid sei, trifft dies allerdings, wie die Klägerin zu Recht einwendet, nicht zu. Im Gegensatz zu einigen anderen Thymus- Wirkstoffen, bei denen tatsächlich einzelne der Thymus-Peptide isoliert verabreicht werden, handelt es sich bei Thymostimulin um eine Thymusfraktion, also ein Gemisch verschiedener Thymus-Peptide. Dies ändert aber nichts daran, dass der Wirkstoff mit dem ursprünglich angezeigten Wirkstoff "Q. I. " nicht übereinstimmt. Dass es sich bereits bei dem 1978 angezeigten Wirkstoff "Q. I. " um eine standardisierte, niedermolekulare Thymuspeptidfraktion vom Kalb gehandelt hat, lässt sich nicht feststellen. Da die frühere Zulassungsinhaberin, die Fa. I1. -Chemie, den Stoff auf ihrer Rechnung vom 20. September 1988 selbst unter Hinweis auf die "BP/USP" deklariert hat, erscheint es naheliegend, deren Definition eines "Q. -Hydrolysats" heranzuziehen, zumal die Klägerin ein abweichendes Begriffsverständnis nicht vorgebracht hat. Die USP (United States Pharmacopeia) definiert ein Q. -I. als eine sterile Lösung von Aminosäuren und kurzkettigen Peptiden, die das ungefähre nutritive Äquivalent von Casein, Milchalbumin, Plasma, Fibrin oder einem anderen geeigneten Q. darstellen, aus dem es durch saure, enzymatische oder eine andere Methode der Hydrolyse hergestellt wird. Fraglich erscheint bereits, ob es sich um eine Herstellung "durch Hydrolyse" handelt. Selbst wenn man mit der Klägerin annähme, dass im Laufe des Herstellungsprozesses eine "spontane Hydrolyse" aufgrund der beim Zerkleinern des Gewebes freigesetzten Enzyme stattfindet und dass eine solche spontane Hydrolyse grundsätzlich unter die Definition der USP fallen kann, bleibt der Einwand bestehen, dass die Hydrolyse bei der Herstellung des in Rede stehenden Arzneimittels der Klägerin neben - insbesondere - Salzfällung, Dialyse und Ultrafiltration nur ein (Zwischen-)Schritt wäre. Das Ergebnis des komplexen Gesamtprozesses als "Q. -I. " zu bezeichnen, liegt nach der Definition der USP fern. Denn durch diese - untertreibende - Bezeichnung würde der Wirkstoff völlig unzureichend beschrieben. Das zeigt sich etwa auch bei einem Blick in die "Rote Liste". Hier werden in dem Abschnitt "3. Lösungen zur Zufuhr von Aminosäuren/Eiweißhydrolysate" Präparate aufgeführt, die durch die Zufuhr von Q. -Bausteinen den Proteinbedarf decken sollen. Arzneimittel, deren wesentliche Bestandteile gerade Thymus-Peptidfraktionen eines bestimmten Molekulargewichts sind, finden sich hier nicht. Vgl. Rote Liste 2008, Ordnungsnummern 52140 ff. Hinzu kommt, dass das Arzneimittel der Klägerin auch seinem Inhalt nach nicht der Beschreibung durch die USP entspricht. Denn das Ergebnis der Hydrolyse beschreibt diese - wie oben dargelegt - als Lösung von Aminosäuren und kurzkettigen Peptiden, die das ungefähre nutritive Äquivalent von Casein, Milchalbumin, Plasma, Fibrin oder einem anderen geeigneten Q. darstellen. Vorliegend mag das Arzneimittel zwar auch Aminosäuren und kurzkettige Peptide enthalten. Diese stehen indes nicht im Vordergrund. Dies zeigt sich bereits an der von der Klägerin inzwischen verwendeten Bezeichnung des Wirkstoffs "Thymostimulin (Thymus-Ultrafiltrat vom Kalb), standardisierte, niedermolekulare Thymuspeptidfraktion vom Kalb". In dieser Beschreibung kommen die Aminosäuren gar nicht vor, und sie werden im Gegensatz zu den heute in der Roten Liste genannten Eiweiß- Hydrolysaten auch nicht im einzelnen identifiziert. Kurzkettige Peptide stehen ebenfalls nicht im Mittelpunkt. Kurzkettige Peptide ("Oligo-Peptide") sind Peptide, die aus bis zu zehn Aminosäuren bestehen, während Peptide mit einer größeren Anzahl von Einzelbausteinen als Polypeptide bezeichnet werden. Vgl. nur Hunnius, Pharmazeutisches Wörterbuch, 9. Aufl. 2004, zum Stichwort "Peptide". Schon die in der Dokumentation der Pharmazeutischen Qualität genannten Spezifikationen für die Freigabe zeigen, dass es der Klägerin bei dem streitgegenständlichen Arzneimittel auf die einzelnen Aminosäuren und kurzkettigen Peptide nicht ankommt. Denn die Spezifikation für das Molekulargewicht der Inhaltsstoffe lautet "mindestens 55% zwischen 1,5 und 7,5 kDalton" (Dokumentation, S. 182). Eine prozentuale Obergrenze besteht nicht. In der Altfassung von 1991 wurde durch Analyse sichergestellt, dass "50 bis 80%, zwischen 3,5 und 4,5 kDaltons" enthalten sind (Dokumentation, S. 184). Diese Spezifikationen ergeben auch Sinn vor dem Hintergrund der Tatsache, dass es bei dem Wirkstoff Thymostimulin gerade auf die Peptide dieses Molekulargewichtsbereichs ankommt, wie sich anhand der von der Klägerin vorgelegten wissenschaftlichen Texte ersehen lässt. Vgl. z.B. Schuff-Werner, Löhr et al., Einfluss von Thymostimulin auf die Chemotherapie- induzierte Veränderung der Lymphozytensubpopulationsverteilung, in: Onkologie Bd. 10, 1987, Ausgabe 3, S. 17 ff. Auch die Klägerin selbst räumt dies wohl ein, wenn sie erklärt, dass bei Thymostimulin "die meisten Peptide eine Molekulargröße von 4 bis 6 kDa" aufweisen (Schriftsatz vom 16. Juli 2008, S. 2). Belegt wird diese Erklärung durch die von ihr vorgelegte Tabelle, der zufolge die Peptide mit einem Gewicht von 4 bis 5 kDa einen Anteil von 71% bzw. 75% der untersuchten Muster ausmachen (Schriftsatz vom 8. Januar 2007, S. 3). Dass Peptide mit einem Molekulargewicht von mehr als 4 kDa Polypeptide sein müssen, hat die Klägerin indes konzediert, indem sie den entsprechenden Vortrag der Beklagten (Schriftsatz des BfArM vom 16. April 2007, S. 2) bestätigt hat (Schriftsatz Klägerin vom 29. Januar 2008, S. 2: "...richtigerweise..."). Nach alledem stehen bei dem Arzneimittel der Klägerin Polypeptide im Mittelpunkt; die Beschreibung als Q. -I. in dem genannten Sinne trifft auch insoweit nicht zu. Angemerkt sei schließlich noch, dass die Klägerin zu keinem Zeitpunkt behauptet oder gar belegt hat, dass die in ihrem Arzneimittel enthaltenen Eiweißbausteine das nutritive Äquivalent eines bestimmten Proteins darstellen, wie in der USP-Definition beschrieben. Lässt sich nach alledem der heute in dem Arzneimittel verwendete Wirkstoff nicht sinnvoll unter die in der Anzeige vom 30. Juni 1978 gewählte Bezeichnung "Q. I. " fassen, so wäre die Annahme einer unzulässigen Änderung allenfalls dann zu vermeiden, wenn die Klägerin konkret belegt hätte, dass - entgegen dem durch die Änderung der Wirkstoffbezeichnung hervorgerufenen Eindruck - bezüglich des Ausgangsstoffs und des Herstellungsverfahrens seit 1978 keine substantielle Änderung stattgefunden hat. Dies ist indes nicht geschehen. Die Berichterstatterin im erstinstanzlichen Verfahren hatte mit Verfügung vom 2. Oktober 2006 um Nachweise dafür gebeten, dass das Herstellungsverfahren "seit Einführung des Präparats nicht geändert worden", d. h. "über 25 Jahre unverändert geblieben ist". Auch in diesem Punkt ist die Klägerin der Verfügung letztlich nicht nachgekommen. Denn der von ihr mit Schriftsatz vom 23. Oktober 2006 vorgelegte Vergleich zwischen der Herstellung in Plauen vor 1995 und derjenigen in Hannover ab 1995 geht an der Frage der Berichterstatterin weitgehend vorbei. Auch im Berufungszulassungsverfahren hat die Klägerin konkrete Angaben zur Frage des Herstellungsverfahrens im Jahre 1978 nicht gemacht, geschweige denn belegt. Ob auch der Umstand, dass zwischen der Rechnung der Fa. I1. -Chemie vom 20. September 1988 über 3,50 DM je Injektionseinheit und der Rechnung der Klägerin vom 10. März 1993 über 43,31 DM je Injektionsflasche ein gravierender Unterschied besteht, Indiz für die Änderung des Wirkstoffs ist, mag dahinstehen. Dass die Erklärung in der Begründung des Zulassungsantrags, es sei selbstverständlich, dass das Präparat heute (also im Jahre 2007) auf dem deutschen Markt zu einem höheren Preis verkauft werde als 1988, nicht geeignet ist, die Überlegung des Verwaltungsgerichts in Zweifel zu ziehen, liegt allerdings auf der Hand. Die Annahme des Verwaltungsgerichts schließlich, dass die Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils unzulässig gewesen sei, weil eine Rechtsgrundlage für eine entsprechende Änderung - auch für das Nachzulassungsverfahren - nicht vorhanden gewesen sei, ist von der Klägerin nicht angegriffen worden. Sie trifft im Übrigen zu. 3.) Auf die Frage, ob ernstliche Zweifel an der Annahme des Verwaltungsgerichts bestehen, dass auch eine Änderung des Anwendungsgebietes vorliegt, kommt es nach alledem nicht an. Es spricht allerdings vieles dafür, dass die Auffassung des Verwaltungsgerichts auch insoweit zutrifft. Denn gegenüber dem ursprünglichen Anwendungsgebiet "Flüssig- und Nährstoffersatz" dürfte die neue Indikation "Parenterale Nährstoffergänzung, z.B. bei Kachexie, Malnutrition, Tumoranorexie" eine Erweiterung des Anwendungsgebietes bedeuten. Unerheblich ist dabei entgegen der Ansicht der Klägerin, ob das Arzneimittel für die ursprünglich vorgesehene Anwendung als "Flüssig- und Nährstoffersatz" geeignet gewesen ist. Denn eine Ungeeignetheit würde die Änderung des Anwendungsgebietes nicht zulässig machen. Dass die heutige Formulierung der Anwendungsgebiete über das ursprüngliche Gebiet hinausgeht, ergibt sich daraus, dass, während früher ganz allgemein von "Nährstoffersatz" die Rede war, heute konkrete Krankheitsbilder aufgeführt sind, bei deren Behandlung die immunmodulierende Wirkung von Thymuspeptiden hilfreich sein könnte. Eben diese Wirkung steht auch bei den Ausführungen zur therapeutischen Wirksamkeit im Dossier der Klägerin und in den von ihr vorgelegten wissenschaftlichen Texten im Vordergrund. So betont etwa der Mitarbeiter der Klägerin, Dr. W. , in seinem klinischen Gutachten vom 15. Juni 2000, das Arzneimittel solle nicht etwa allgemein der Deckung der Proteinzufuhr dienen, sondern gerade bei solchen Krankheiten zur Anwendung kommen, bei denen die besondere, immunmodulierende Wirkung von Thymuspeptiden relevant sein kann. Auch der Gutachter Dr. N. hebt in seinem Gutachten vom 20. Oktober 1999 hervor, bei den in der jetzigen Indikation angesprochenen Krankheitsbildern sei "eine alleinige Behandlung durch nutritive Maßnahmen nicht ausreichend" (S. 14 des Gutachtens) und beschreibt die besonderen Wirkungen, die gerade den Thymus-Peptiden zugeschrieben werden. Ähnliches gilt für die anderen vorgelegten Gutachten und Texte. Auch der mehrfach wiederholte Vortrag der Klägerin, vor der Änderung der Wirkstoffbezeichnung sei es häufig zu Anfragen von Ärzten gekommen, welcher Art die in dem Arzneimittel enthaltenen Proteine seien, zeigt im Übrigen, dass eine derart spezifische Indikation früher nicht gegeben war. Dass das Präparat heute in der Roten Liste nicht etwa in der oben erwähnten Rubrik "Lösungen zur Zufuhr von Aminosäuren/Eiweiß-hydrolysate", sondern in dem Abschnitt "Immunmodulatoren", Unterabschnitt "Immunstimulanzien aus Organen", aufgeführt ist, vgl. Rote Liste 2008, Ordnungsnummern 51 033 ff., zeigt ebenfalls, dass sich die Indikationen insoweit verschoben haben. Als eine reine Einschränkung der Anwendungsgebiete lässt sich diese Verschiebung nicht einordnen. 4.) Der Zulassungsgrund des § 124 Abs. 2 Nr. 2 VwGO liegt ebenfalls nicht vor. Die Rechtssache weist keine tatsächlichen oder rechtlichen Schwierigkeiten auf, die das Normalmaß vergleichbarer Streitigkeiten übersteigen. Die Nebenentscheidungen folgen aus § 154 Abs. 2 VwGO und §§ 47 Abs. 1 u. 3, 52 Abs. 1 GKG. Dieser Beschluss ist unanfechtbar.