13 A 1428/08

Leitsatz: Die (Verlängerung der) Registrierung eines Arzneimittels ist zu versagen, wenn ernstzunehmende Erkenntnisse den Schluss nahelegen, dass das Präparat unver-tretbare Nebenwirkungen hat. Eines positiven Nachweises der Nebenwirkungen bedarf es nicht. Unvertretbar sind Nebenwirkungen, wenn die Nachteile der Anwendung die Nachteile der Nichtanwendung des Arzneimittels überwiegen. Dabei sind auch der Wirksamkeitsgrad und etwaige Behandlungsalternativen in den Blick zu nehmen. Bei einem homöopathischen Arzneimittel kann der pharmazeutische Unternehmer in der Regel auf einen höheren Verdünnungsgrad verwiesen werden, wenn auf diese Weise der bestehende Verdacht schädlicher Nebenwirkungen ausgeräumt werden könnte. Der Antrag der Klägerin auf Zulassung der Berufung gegen das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 3. April 2008 wird zurückgewiesen. Die Klägerin trägt die Kosten des Zulassungsverfahrens. Der Streitwert wird auch für das Zulassungsverfahren auf 50.000,- Euro festgesetzt. G r ü n d e : Der Antrag auf Zulassung der Berufung hat keinen Erfolg. Die geltend gemachten Zulassungsgründe, die gemäß § 124a Abs. 5 Satz 2 VwGO nur im Rahmen der Darlegungen der Klägerin zu prüfen sind, liegen nicht vor. Es bestehen keine ernstlichen Zweifel an der Richtigkeit der erstinstanzlichen Entscheidung (§ 124 Abs. 2 Nr. 1 VwGO). Das Verwaltungsgericht hat zur Begründung seines klageabweisenden Urteils ausgeführt: Die Klägerin habe keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres Nachzulassungsantrags für das Arzneimittel "V. -O. N". Dessen Nutzen-Risiko-Verhältnis sei ungünstig. Es bestehe u. a. der begründete Verdacht, dass das Präparat bei bestimmungsgemäßer Instillation in die Harnblase zum irreversiblen Hörverlust führen könne. Angesichts dieses Risikos gehe die Nutzen-Risiko-Abwägung auch bei unterstelltem therapeutischem Nutzen des Arzneimittels in den beanspruchten Anwendungsgebieten zu Lasten der Klägerin aus. Die langjährige Anwendung des Arzneimittels ändere daran nichts. Soweit neomycin(sulfat)haltige Arzneimittel etwa zur Behandlung von Augen- und Hauterkrankungen zugelassen worden seien, sei davon auszugehen, dass das positive Nutzen-Risiko-Verhältnis durch kontrollierte medizinische Studien belegt worden sei. Die dagegen von der Klägerin erhobenen Rügen zeigen ernstliche Zweifel an der Richtigkeit der angefochtenen Entscheidung nicht auf. Das Verwaltungsgericht hat die Versagungsvoraussetzungen des § 105 Abs. 4f Satz 1, Abs. 5 Satz 2 i. V. m. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG zu Recht bejaht. Nach diesen Vorschriften ist die Nachzulassung zu versagen, wenn das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig und der Mangel nicht innerhalb der von der Beklagten gesetzten Frist beseitigt worden ist. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis umfasst eine Bewertung der positiven therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels im Verhältnis zu seinen Risiken (vgl. § 4 Abs. 28 i. V. m. Abs. 27 AMG). § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG i. d. F. des 14. AMG-Änderungsgesetzes wurde in Umsetzung von Art. 26 Abs. 1 Buchstabe a der Richtlinie 2001/83/EG und Art. 30 Satz 2 Buchstabe a der Richtlinie 2001/82/EG i. d. F. der Richtlinien 2004/27/EG (Abl. L 136/534) und 2004/28/EG (Abl. L 136/58) vom 31. März 2004 beschlossen. Mit der Aufnahme des Kriteriums des "Nutzen-Risiko-Verhältnisses" war jedoch keine inhaltliche Abweichung gegenüber der Vorgängerfassung beabsichtigt, vgl. die Begründung zum Gesetzentwurf eines Vierzehnten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 19. April 2005 (BT-Drucks. 15/5316 S. 38), so dass auf die Kriterien der alten Fassung des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG zurückgegriffen werden kann. Vgl. OVG NRW, Urteil vom 11. Februar 2009 – 13 A 385/07 –, Pharma Recht 2009, 288, Beschluss vom 17. Juni 2009 – 13 A 2710/08 –, juris, jeweils m. w. N. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis ist demnach ungünstig, wenn bei dem Arzneimittel der begründete Verdacht besteht, dass es bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen hat, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen. Ein solcher Verdacht liegt vor, wenn erstzunehmende Erkenntnisse den Schluss nahelegen, dass das fragliche Arzneimittel unvertretbare Nebenwirkungen hat. Hierfür ist es nicht erforderlich, dass es zu dem fraglichen Präparat oder zu vergleichbaren Arzneimittelzubereitungen verlässliche Daten zur Schädlichkeit gibt. Eines positiven Nachweises der kausalen Beziehung zwischen der Einnahme des Arzneimittels und aufgetretenen Nebenwirkungen bedarf es nicht. Dies würde dem Gebot der Arzneimittelsicherheit zuwiderlaufen. Vgl. BVerwG, Urteil vom 26. April 2007 – 3 C 36.06 –, Pharma Recht 2007, 423 = NVwZ-RR 2007, 774; OVG Berlin, Urteil vom 16. September 1999 – 5 B 34.97 –, juris; Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, Kommentar, Stand Januar 2009, § 25 Rn. 76, m. w. N.; Rehmann, AMG, 3. Aufl. 2008, § 5 Rn. 2, m. w. N. Stehen schwere Gesundheitsgefahren in Rede, sind an die Wahrscheinlichkeit eines Schadenseintritts keine allzu hohen Anforderungen zu stellen. In diesen Fällen ist ein begründeter Verdacht auch dann anzunehmen, wenn lediglich die entfernte Möglichkeit einer Risikoverwirklichung besteht. Vgl. Kloesel/Cyran, a. a. O., m. w. N.; Rehmann, a. a. O., m. w. N. Diesen Maßstab hat das Verwaltungsgericht zutreffend zugrundegelegt. Folgerichtig hat es außerdem angenommen, dass der pharmazeutische Unternehmer die Unbedenklichkeit zu belegen habe, sofern ernstliche Erkenntnisse auf unvertretbare Nebenwirkungen hindeuten. Fehl geht deshalb die Annahme der Klägerin, die erste Instanz habe die Darlegungs- und Beweislast des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG verkannt. Der Senat teilt auch nicht die Auffassung, die erste Instanz habe die Nebenwirkungen im konkreten Fall inhaltlich unzutreffend sowie ohne eigene Sachkunde bejaht. Auf der Grundlage der überzeugenden Ausführungen der Beklagten ist bei der Instillation von "V. -O. N" in die Harnblase im Einzelfall eine systemische Resorption insbesondere bei Patienten mit hämorrhagischer Zystitis (blutige Blasenentzündung) nicht auszuschließen. Im Falle einer solchen (nicht auszuschließenden) systemischen Resorption besteht unstreitig – u. a. – ein erhebliches Risiko ototoxischer Schäden bis hin zum irreversiblen Hörverlust. Diese schwerwiegenden Verdachtsmomente hat die Klägerin nicht ausräumt. Die bereits im Mängelbeseitigungsverfahren thematisierte Studie zur Frage der Resorption von Neomycin über die Blasenschleimhaut ist nicht aussagekräftig. Sie mag (ebenso wie die geringe Anzahl von Meldungen über unerwünschte Nebenwirkungen) gewisse Anhaltspunkte dafür liefern, dass eine klinisch relevante Resorption des Wirkstoffs durch die (entzündete) Blasenschleimhaut bei der fraglichen Instillationsbehandlung eher gering ist. Valide Daten, auf deren Grundlage die in Rede stehenden Gefahren auch bei hämorrhagischer Zystitis auszuschließen wären, enthält die Studie, die sich nur zu Patienten mit und ohne Mikrohämaturie verhält, indessen nicht. Wohl vor diesem Hintergrund hat die Rechtsvorgängerin der Klägerin im Mängelschreiben vom 15. März 2005 eingeräumt, dass eine "systemische Resorption unterhalb der Nachweisgrenze und eine daraus resultierende Gefahr der Oto- und Nephrotoxizität nicht völlig auszuschließen" sei. Folgerichtig weist sie in der Fach- und Gebrauchsinformation unter "Nebenwirkungen" u. a. darauf hin, dass Neomycin bei systemischer Resorption zum vollständigen Hörverlust führen könne. Nach alledem kommt es auf die Frage, ob die Studie auch im Übrigen mangelhaft geplant und durchgeführt worden ist, nicht mehr entscheidungserheblich an. Allerdings sind die hierzu geltend gemachten Einwände der Beklagten und des Verwaltungsgerichts durchaus nachvollziehbar. Insbesondere die im angefochtenen Urteil im Einzelnen dargestellten Prüfplanverletzungen (deutliches Unterschreiten der angestrebten Patientenzahl, zahlreiche nachträgliche Ausschlüsse von Patienten) begründen Zweifel an der Aussagekraft der Studienergebnisse, zumal die Klägerin selbst ausweislich der unbestrittenen Feststellungen des Verwaltungsgerichts in der mündlichen Verhandlung eingeräumt hat, dass die im Rahmen der Studie gebildeten Untergruppen aus einer Anzahl von jeweils mindestens zwölf Patienten hätte bestehen müssen. Daran fehlte es hier, weil in den beiden Patientengruppen mit Mikrohämaturie die Ergebnisse von lediglich sieben (Gruppe 2a) und neun (Gruppe 2b) Probanden ausgewertet wurden. Ohne Erfolg wendet sich die Klägerin schließlich gegen die Einschätzung des Verwaltungsgerichts, der begründete Verdacht schädlicher Wirkungen von "V. -O. N" gehe über ein nach den Erkenntnissen der Wissenschaft vertretbares Maß hinaus. Bei der Entscheidung über die Vertretbarkeit sind die Nachteile der Anwendung und die Nachteile der Nichtanwendung des Arzneimittels gegeneinander abzuwägen. Dabei sind angesichts des Interesses der Patienten an besonders guten und möglichst nebenwirkungsarmen Arzneimitteln auch der Grad der Wirksamkeit sowie etwaige Behandlungsalternativen in den Blick zu nehmen. Vgl. OVG NRW, Beschluss vom 9. April 2001 – 13 B 1625/00 und 13 B 1626/00 –, juris; OVG Berlin, Urteil vom 16. September 1999 – 5 B 34.97 –, a. a. O.; Kloesel/Cyran, a. a. O., Rn. 77; Rehmann, a. a. O., m. w. N. Hiervon ausgehend ist die Wertung des Verwaltungsgerichts, die Nutzen-Risiko-Abwägung falle zu Lasten der Klägerin aus, nicht zu beanstanden. Die Nachteile der bestimmungsgemäßen Anwendung des Arzneimittels (u. a. die Gefahr eines irreversiblen Hörverlusts) überwiegen die Nachteile der Nichtanwendung des Präparats selbst dann, wenn der therapeutische Nutzen des Arzneimittels bei der Bekämpfung von Harnwegsentzündungen unterstellt wird. Dazu hat die Beklagte eingehend wie plausibel dargetan, dass es für die beanspruchten Indikationen besser wirksame ("hochwirksame"), systemisch verfügbare Antibiotika sowie antiseptische Lösungen gebe, die eine bewährte und weniger toxische Alternative darstellten. Deshalb werde eine Harnblaseninstillation zur Therapie und Prophylaxe von Infektionen im Harnblasenbereich nach dem gefestigten wissenschaftlichen Erkenntnisstand nicht mehr empfohlen. Dem ist die Klägerin im Berufungszulassungsverfahren nicht substantiiert entgegengetreten. Ihr Hinweis, einige der systemisch anzuwendenden Antibiotika hätten ebenfalls ein erhebliches Nebenwirkungspotenzial, rechtfertigt keine andere Beurteilung. Tragfähige Anhaltspunkte dafür, dass die von der Beklagten im Rahmen der Zulassung der vorgenannten Antibiotika in jedem Einzelfall vorgenommene Nutzen-Risiko-Abwägung fehlerhaft sein könnte, werden von der Klägerin nicht schlüssig vorgebracht. Entsprechendes gilt, soweit neomycin(sulfat)haltige Arzneimittel zur Behandlung von Augen- und Hauterkrankungen zugelassen sind. Die Rechtssache weist auch keine besonderen tatsächlichen oder rechtlichen Schwierigkeiten auf (§ 124 Abs. 2 Nr. 2 VwGO). Die im vorliegenden Verfahren aufgeworfenen Rechtsfragen lassen sich – wie dargelegt – ohne größere Auslegungsaufwendungen aus dem Gesetz und unter Zuhilfenahme der vorgelegten Unterlagen beantworten und übersteigen demnach nicht das Normalmaß vergleichbarer Streitigkeiten. Die Berufung ist schließlich nicht wegen grundsätzlicher Bedeutung der Rechtssache zuzulassen (§ 124 Abs. 2 Nr. 3 VwGO). Über den vorliegenden Einzelfall hinausgehende, verallgemeinerungsfähige Fragen tatsächlicher oder rechtlicher Art, die der Rechtsfortbildung und/oder -vereinheitlichung dienlich und in der Berufung klärungsbedürftig und klärungsfähig sind, hat die Klägerin nicht substantiiert aufgezeigt. Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 2 VwGO. Die Streitwertfestsetzung beruht auf §§ 47 Abs. 1 Satz 1, Abs. 3, 52 Abs. 1 GKG. Dieser Beschluss ist unanfechtbar.