13 A 2671/09

Auf die Berufung der Klägerin wird das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 27. Oktober 2009 geändert und wird die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des BfArM vom 26. September 2005 verpflichtet, über den Antrag der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel M. N unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden. Die Beklagte trägt die Kosten des Verfahrens. Das Urteil ist wegen der Kosten vorläufig vollstreckbar. Die Beklagte darf die Vollstreckung durch Sicherheitsleistung in Höhe von 110 % des auf Grund des Urteils vollstreckbaren Betrages abwenden, wenn nicht die Klägerin vor der Vollstreckung Sicherheit in Höhe von 110 % des jeweils zu vollstreckenden Betrages leistet. Die Revision wird nicht zugelassen. Tatbestand: Die Klägerin begehrt die Verlängerung der (fiktiven) Zulassung für das von ihr vertriebene Arzneimittel „M. N“. Diese Creme dient der Behandlung atrophischer Beschwerden an Vagina und Vulva, die auf einen Mangel an Östrogen (nachfolgend „Estrogen“) zurückzuführen sind. Im Juni 1978 zeigte die Klägerin dieses Arzneimittel gemäß Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24. August 1976 (AMNG) als Emulsion mit verschiedensten gynäkologischen bzw. dermatologischen Anwendungsgebieten an, u.a. gegen „Scheidenentzündung mit und ohne Gewebeschwund, Portioerosionen, zur Vor- und Nachbehandlung von operativen Eingriffen im Scheidenbereich, zur Vorbeugung und bei Verletzung der Scheide durch Pessareinlagen, Kohabitationsbeschwerden, Pruritus vulvae et ani, Kraurosis vulvae et vaginae, senile Atrophie im Vulva- und Vaginalbereich.“ Am 18. Dezember 1989 stellte die Klägerin den sogenannten Kurzantrag auf Verlängerung der Zulassung. Mit am 25. Januar 1990 eingegangener Anzeige teilte die Klägerin u.a. mit, das Kombinationspräparat werde künftig als Monopräparat mit dem einzig arzneilich wirksamen Bestandteil Estradiol (in einer Menge von 0,01 g auf 100 g) vertrieben. Am 14. Juli 1993 stellte die Klägerin den sogenannten Langantrag. Am 25. Januar 2001 erreichte die Beklagte die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen gemäß dem 10. Änderungsgesetz zum AMG. Mit am 12. Dezember 2003 zugestelltem Schreiben vom 8. Dezember 2003 setzte die Beklagte der Klägerin eine Frist von sechs Monaten zur Beseitigung aufgezeigter Mängel. Hinsichtlich der gynäkologischen Anwendungsgebiete führte sie im Wesentlichen aus, die Wirksamkeit und Sicherheit der Dosierung sei nicht hinreichend dargetan, hierzu seien Studien erforderlich. Mit der Monogra-phie zu Estradiol aus dem Jahr 1994 sei die Wirksamkeit und Verträglichkeit allein nicht zu belegen. Die endometriale Sicherheit sei nicht gewährleistet. Untersuchungen wiesen auf eine möglicherweise erhebliche systemische Verfügbarkeit des Arzneimittels hin. Zudem wurden pharmakologische Mängel geltend gemacht. Die Beklagte verlängerte die Mängelbeseitigungsfrist nachfolgend auf zwölf Monate. Mit am 9. Dezember 2004 eingegangenem Schreiben nahm die Klägerin gegenüber dem BfArM zu diesen Fragen Stellung. Dabei schränkte sie die beantragten Anwendungsgebiete folgendermaßen ein: „Zur Behandlung atrophischer Beschwerden an Vagina und Vulva, die auf einen Estrogenmangel zurückzuführen sind, wie z.B. atrophische Kolpitis, Kohabitationsbeschwerden, Vaginalstenosen, Vulvaatrophie mit Juckreiz und Brennen.“ Die Beklagte versagte mit am 28. September 2005 zugestelltem Bescheid vom 26. September 2005 eine Verlängerung der Zulassung für M. N. Das Arzneimittel sei nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG) und die therapeutische Wirksamkeit sei nach dem jeweils gesicherten Stand der wissen-schaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG). Hinsichtlich der Wirksamkeit seien die in der medizinischen Stellung-nahme der 1. Bearbeitungsphase aufgezeigten Mängel mit der Nachlieferung nicht beseitigt worden. In den randomisierten, placebokontrollierten Untersuchungen (SCO 5174, SCOPE 2004) hätten sich zwar der sog. „vaginal maturation index“ (VMI) und die Befunde der gynäkologischen Untersuchungen zwischen den Behandlungsgruppen signifikant zugunsten des Verums unterschieden. Im Hinblick auf die subjektive Symptomatik finde sich aber kein Unterschied. Ob tatsächlich Frauen mit behandlungsbedürftigen Symptomen einer vaginalen Atrophie in die Studien aufgenommen worden seien, sei fraglich. Eine Besserung der zytologischen Parameter und des visuellen Aspekts der Vaginal-schleimhaut reiche für den Beleg der Wirksamkeit ohne eine über Placebo hinausgehende Besserung der klinischen Symptomatik nicht aus. Ebenso wenig sei belegt, dass die übrigen Parameter (z.B. Zahl der Lactobazillen, vaginaler pH-Wert) hierfür valide Surrogate seien. Die Daten der pharmakokinetischen Untersuchungen SCO .... und SCO .... zur maximalen bzw. mittleren Plasmakonzentration legten bei Gegenüberstellung mit anderen Untersuchungen die Möglichkeit nahe, dass diese Konzentrationen nahe den Werten von Estradiol-Zubereitungen mit systemischen Wirkungen lägen. Die endometriale Sicherheit der beantragten Dosierung sei nicht hinreichend begründet. Ergeb-nisse von Endometriumbiopsien gemäß den „CPMP-Points to Consider on Hormone Replacement Therapy“ seien nicht eingereicht worden. Die Dosierung sei oftmals niedriger gewesen als beantragt. Die Anwendungsdauer sei sehr kurz gewesen, die Zahl von 19 Teilnehmerinnen sehr klein. Der Argumentation, dass es durch die fraktionierte Anwendung nicht zu kontinuierlich erhöhten Estradiol-spiegeln komme und allenfalls ein minimales Risiko einer endometrialen Proliferation bestehe, könne nicht gefolgt werden. Die Klägerin hat am 28. Oktober 2005 Klage erhoben. Diese hat sie im Wesent-lichen wie folgt begründet: Die therapeutische Wirksamkeit von M. N habe sie mit der Studie SCO .... hinreichend belegt. Diese zeige für den primären Zielparameter VMI hoch signifikant die Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo. Gemeinsam mit den bibliografischen Unterlagen sei eine größere Zahl therapeutischer Erfolge des Arzneimittels gegenüber der Nichtanwendung nachgewiesen. Zur Quantifizierung der Wirkung des Estrogens sei der VMI ein standardisiertes und reproduzierbares Maß. Der Begriff der Wirksamkeit meine im medizinischen Sprachgebrauch regelmäßig die Besserung der klinischen, also durch den Arzt feststellbaren Symptome. Dies umfasse objektivierbare Parameter. Davon abzugrenzen sei die Besserung der subjektiven Symptome gemäß der Selbstbeurteilung der Patientinnen. Auch die Pharmakokinetik und die endometriale Sicherheit seien ausreichend geprüft worden. Die Pharmakokinetik-Studie SCO .... belege, dass nach vaginaler Anwendung Estradiol durch die Scheidenhaut resorbiert werde und in messbaren Konzentrationen in die Blutzirkulation wirke. Wegen des besonderen Dosierungsschemas der fraktionierten Gabe nehme diese geringe Estradiolkonzentration bereits in der zweiten Therapiewoche drastisch ab. Bei fraktionierter Gabe bleibe der Estradiolspiegel im Normbereich der Postmenopause, wie Prof. Dr. C. in seinem Gutachten vom Juli 2003 erläutert habe. Dies entspreche dem zugelassenen Vaginalring „Estring“ und der Vaginaltablette „Vagifem“, die ebenfalls ohne obligaten Gestagenzusatz angewendet würden. M. N befinde sich seit 1968 auf Markt. Allein zwischen April 1998 und November 2005 seien 2,75 Millionen Packungen verkauft worden. Im Rahmen der Spontanerfassung seien in dieser Zeit keine unerwünschten Wirkungen des Arzneimittels gemeldet worden, wie sich auch aus dem „Periodic Safety Update Report“ ergebe. Deshalb sei das Präparat als wirksam und unbedenklich einzustufen, Endometrium-Biopsien seien nicht erforderlich. Die solche Biopsien empfehlende Guideline „CPMP-Points to Consider on Hormone Replacement Therapy“ sei weder bindend noch als Auslegungshilfe heranzuziehen. Diese betreffe nur neue Präparate, die der Hormonsubstitution dienten, also der Linderung klimakterischer Beschwerden und der Vorbeugung gegen Osteoporose. M. N werde bei längerfristiger Anwendung demgegenüber nicht täglich, sondern nur zwei Mal pro Woche angewendet. Daher seien Endo-metriumhyperplasien bzw. -karzinome nicht zu erwarten. Um diese nahezu auszuschließen, würden in der Gebrauchs- bzw. der Fachinformation bei längerer Anwendung Ultraschallkontrollen, Gestagentests bzw. eine zyklische Gestagen-gabe empfohlen. Auch könnten Auflagen den Anwendungszeitraum auf vier Wochen begrenzen. Die Klägerin hat beantragt, die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des BfArM vom 26. September 2005 zu verpflich-ten, (über) die Zulassung für das Arzneimittel M. N gemäß Antrag der Klägerin vom 15. Dezember 1989 in der Fassung des Antrags vom 2. August 1993, der Erklärung vom 19. Januar 2001 sowie des Schreibens vom 7. Dezember 2004 unter Beachtung der Rechts-auffassung des Gerichts erneut zu entscheiden. Die Beklagte hat beantragt, die Klage abzuweisen. Zur Begründung hat sie im Wesentlichen vorgetragen, bei vaginalen atrophischen Beschwerden sei ein entscheidendes Kriterium für den Beleg der Wirksamkeit die Besserung der die Patientinnen belastenden Symptomatik. Daher sei der sekundäre Zielparameter der subjektiven Missempfindungen nicht willkürlich. Die hohe Dosierung von M. N, die über Estrogenmengen in vergleichbaren Arzneimitteln deutlich hinausgehe, sei unzureichend begründet. Es liege eine relevante systemische Exposition vor, auch wenn M. N ab der zweiten Woche nur zweimal wöchentlich angewendet werde. Angesichts bekannter Risiken postmenopausaler Hormontherapien, wie venöse Thromboembolien und Schlaganfall, bestehe der fachliche Konsens, dass Estrogene in möglichst niedriger Dosierung angewendet werden sollten. Das Verwaltungsgericht hat die Klage durch Urteil vom 27. Oktober 2009 abgewiesen. Zur Begründung hat es ausgeführt, die Ablehnung des Antrags auf Verlängerung der (fiktiven) Zulassung des Arzneimittels sei rechtmäßig. Die Voraussetzungen des § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG lägen nicht vor. Die Verlängerung sei nach § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG zu versagen gewesen, da die therapeutische Wirksamkeit nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet sei (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG). Die von der Klägerin vorgelegte klinische Studie SCO .... sei zum Nachweis der Wirksamkeit ungeeignet. Gemäß dem in Anspruch genommenen Anwendungsgebiet der Behandlung atrophischer Beschwerden an Vagina und Vulva, die auf einen Estrogenmangel zurückzuführen sind, solle M. N nicht nur zur Behandlung eines objektiven klinischen Befundes, sondern auch der damit einhergehenden subjektiven Beschwerden eingesetzt werden. Mit diesen hätte sich die Studie SCO .... vor allem beschäftigen müssen. Da dies nicht geschehen sei, sei die Studie zum Nachweis der Wirksamkeit ungeeignet. Die Klägerin wendet sich gegen dieses Urteil mit ihrer vom Senat mit Beschluss vom 31. August 2010 zugelassenen Berufung. Mit ihrer rechtzeitig eingereichten Begründung macht sie im Wesentlichen geltend, der Versagungsbescheid sei rechtswidrig, da sie einen Anspruch auf Verlängerung der (fiktiven) Zulassung nach § 105 Abs. 4c, 4f AMG habe. Ein Versagungsgrund nach § 105 Abs. 5, § 25 Abs. 2 AMG liege nicht vor. Insbesondere sei M. N therapeutisch wirksam. Es sei auch ausreichend geprüft worden. Hinsichtlich § 105 Abs. 4c AMG sei zu beachten, dass M. N in sechs anderen EU-Mitgliedstaaten zugelassen sei und sich dort im Verkehr befinde, nämlich in Bulgarien, Estland, Lettland, Litauen, der Tschechischen Republik und Ungarn. In Bulgarien, Estland, Lettland und Ungarn seien die Verlängerungen unbefristet und erst nach dem EU-Beitritt erfolgt. Mit an das BfArM gerichtetem Schreiben vom 4. Oktober 2010 habe sie alle in § 22 Abs. 6 AMG vorgesehenen Angaben gemacht, die erforderlichen Kopien beigefügt und die Übereinstimmungserklärungen abgegeben. Grundlage der am 28. März 2011 erfolgten Verlängerung der estnischen Zulassung seien Unterlagen gewesen, die mit den in Deutschland vorgelegten identisch seien. Die in den übrigen Mitgliedstaaten eingereichten Antragsunterlagen wiesen nur geringfügige Abweichungen bzw. Weiterentwicklungen auf. Eine (potentiell schwerwiegende) Gefahr für die öffentliche Gesundheit im Sinne des Art. 29 der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines einheitlichen Gemeinschaftskodex für Humanarzneimittel (Richtlinie 2001/83/EG) stelle M. N nicht dar. Eine Wahrscheinlichkeit schwerwiegender Gefahren sei nämlich nicht gegeben bzw. nicht von der Beklagten dargelegt. Selbst bei mangelnder Wirksamkeit scheide eine solche Gefahr aus, weil das Anwendungsgebiet der Vaginalatrophie kein schwerwiegendes Krankheitsbild sei, insbesondere nicht bei dem maßgeblichen durchschnittlichen Verlauf. Außerdem sei M. N verschreibungspflichtig, werde also unter ärztlicher Aufsicht angewendet. Eine Gefahr bestehe ebenso wenig unter dem Aspekt einer etwaigen mangelnden Sicherheit von M. N. Die von der Beklagten als möglich erachteten Risiken seien äußerst gering, also unwahrscheinlich. Dies belegten auch der „Periodic Safety Update Report“ (PSUR) vom 7. März 2008 und der „Bridging Report“ vom 16. Oktober 2010. Zudem bewegten sich die mittleren Estradiol-Serumspiegel mit 15,1 pg/ml unter dem nach der Einnahme der Vaginaltablette Vagifem gemessenen mittleren Serumspiegel (23 pg/ml) und innerhalb des regulären postmenopausalen Rahmens (10 bis 40 pg/ml). Dem könne die Beklagte nicht mit einer substanzlosen Vermutung eines generellen „Underreporting“ der behandelnden Ärzte entgegen treten. Gegen eine hinreichende Gefahr spreche auch das Fehlen eines Stufenplanverfahrens. Dass die Beklagte ein Verfahren nach Art. 31 der Richtlinie 2001/83/EG eingeleitet habe, sei irrelevant. Ein solches sei nur bei einem Verfahren im Sinne des § 25b AMG, nicht aber im Nachzulassungsverfahren beachtlich. Die Klägerin beantragt, das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 27. Oktober 2009 zu ändern und nach dem erstinstanzlichen Klageantrag zu erkennen. Die Beklagte beantragt, die Berufung zurückzuweisen. Sie verweist hinsichtlich § 105 Abs. 4f AMG im Wesentlichen auf ihren erstinstanzlichen Vortrag und auf das Urteil des Verwaltungsgerichts. Einem Anspruch der Klägerin nach § 105 Abs. 4c AMG stehe eine Gefahr von M. N für die öffentliche Gesundheit entgegen, die von der Klägerin nicht entkräftet worden sei. Die Gefahr ergebe sich zum einen daraus, dass die Wirksamkeit und die Dosierung nicht ausreichend belegt seien. Zudem sei nicht nachgewiesen, dass alle sicherheitsrelevanten Fragen ausreichend bearbeitet worden seien. Die in der Studie SCO .... gemessenen Estradiolspiegel im Blut der Probandinnen (maximale Serumkonzentration 92,2 pg/ml) legten die Möglichkeit einer systemischen Wirksamkeit des Estradiols nahe. Für die systemische postmenopausale Estrogentherapie sei aber bekannt, dass sie nicht nur das Risiko von venösen Thromboembolien, Schlaganfall und Eierstockkrebs, Gallenblasen- und Hauter-krankungen erhöhe, sondern auch das Risiko von Endometriumkarzinomen. Die von der Klägerin zur endometrialen Sicherheit vorgelegten, mittels Ultraschall-untersuchung gewonnen Daten erfüllten nicht die Sicherheitsstandards. Die „Guideline on clinical investigation of medicinal products for hormone replacement therapy of oestrogen deficiency symptoms in postmenopausal women“ fordere eine einjährige Dauer, die Entnahme von Endometrium-Biopsien und eine Fallzahl in der Größenordnung von 300 Patientinnen. Daher könne gegenwärtig nicht ausgeschlossen werden, dass die nach Anwendung von M. N auftretenden systemischen Estradiolspiegel zu einem erhöhten Risiko von Endometriumhyperplasien und -karzinomen führten. Auch empfehle die Fachinformation bei längerfristiger täglicher Anwendung einen regelmäßigen Gestagenzusatz. Eine kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie sei im Vergleich zu einer Estrogen-Monotherapie aber mit zusätzlichen Risiken behaftet (z.B. Herzinfarkt, Brustkrebs). Daher solle Gestagen nur zugesetzt werden, wenn dies erforderlich sei. Ob dies der Fall sei, sei jedoch nicht geklärt. Schließlich werde wegen des unzureichenden Wirksamkeitsbelegs und der potentiellen Risiken das Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht als günstig bewertet. Zudem sei fraglich, ob den Zulassungen von M. N in den genannten anderen EU-Mitgliedstaaten, welche vor Eingang der Unterlagen der Klägerin im Rahmen des Mängelbeseiti-gungsverfahrens im Dezember 2004 erteilt bzw. verlängert worden seien, diese für die Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit wesentlichen Daten zugrunde gelegen hätten. Im Rahmen des von der Beklagten im Frühjahr 2012 eingelei-teten Verfahrens nach Art. 31 der Richtlinie 2001/83/EG (EMEA/H/A-31/1336) sei noch für März 2013 eine Entscheidung des Ausschusses für Humanarzneimittel zu erwarten. Der Entwurf des Berichterstatters des Ausschusses für Humanarzneimittel schätze das Nutzen/Risiko-Verhältnis als nachteilig ein. Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstands wird Bezug genommen auf den Inhalt der Gerichtsakte und der beigezogenen Verwaltungsvorgänge. Entscheidungsgründe: Die zulässige Berufung ist begründet. Das Verwaltungsgericht hat die Klage zu Unrecht abgewiesen. Der Versagungsbescheid des BfArM vom 26. September 2005 ist rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten. Die Klägerin hat Anspruch auf erneute Entscheidung über ihren Antrag auf Verlängerung der (fiktiven) Zulassung für das Arzneimittel M. N unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts, § 113 Abs. 5 Satz 1 und 2 der Verwaltungsgerichtsordnung (VwGO). Ein solcher Anspruch ist hinsichtlich der begehrten Anwendungsgebiete nach § 105 Abs. 4c AMG gegeben. Ob er auch aus § 105 Abs. 4f Satz 1 Hs. 1 AMG folgt, kann daher offen bleiben. Der pharmazeutische Unternehmer kann sich auf einen Anspruch nach § 105 Abs. 4c AMG auch noch nach Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist bis zu dem bestandskräftigen Abschluss des Nachzulassungsverfahrens berufen, vgl. BVerwG, Urteil vom 27. Januar 2011 – 3 C 10.10 –, NVwZ-RR 2011, 369 = juris, Rn. 12 ff. Nach § 105 Abs. 4c AMG ist die Verlängerung der (fiktiven) Zulassung eines Arzneimittels im Sinne des § 105 Abs. 3 AMG zu erteilen, wenn das Arzneimittel bereits in einem anderen Mitgliedstaat der Europäischen Union (EU) oder anderen Vertragsstaat des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum (EWR) entsprechend der Richtlinie 2001/83/EG (oder der Richtlinie 2001/82/EG) zugelassen ist, wenn sich das Arzneimittel in dem anderen Mitgliedstaat im Verkehr befindet und der Antragsteller alle in § 22 Abs. 6 AMG vorgesehenen Angaben macht und die danach erforderlichen Kopien beifügt und schriftlich erklärt, dass die eingereichten Unterlagen nach § 105 Abs. 4 und 4a AMG mit den Zulassungsunterlagen übereinstimmen, auf denen die Zulassung in dem anderen Mitgliedstaat beruht, es sei denn, dass die Verlängerung der Zulassung eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellen kann. Diese Voraussetzungen sind gegeben. Mit der Anzeige im Juni 1978 gemäß Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 AMNG galt M. als zugelassen (§ 105 Abs. 1 und 2 AMG). Wegen des am 18. Dezember 1989 gestellten „Kurzantrags“ erlosch die Zulassung nicht nach § 105 Abs. 3 AMG. Dass ein anderer Erlöschenstatbestand eingetreten wäre, z.B. aufgrund einer nachfolgenden Änderung im Sinne des § 29 Abs. 3 AMG, die eine Neuzulassung erforderlich gemacht hätte, ist weder vorgetragen noch ersichtlich. M. N ist bereits in anderen EU-Mitgliedstaaten entsprechend der Richtlinie 2001/83/EG zugelassen, nämlich in Bulgarien, Estland, Lettland, Litauen, der Tschechischen Republik und Ungarn. Dass die für die Identität des streitgegenständlichen Arzneimittels mit dem in einem anderen EU-/EWR-Staat zugelassenen Referenzarzneimittel vorausgesetzte Übereinstimmung der Wirkstoffe, der Darreichungsformen und grundsätzlich der Anwendungsgebiete, vgl. BVerwG, Urteil vom 15. Dezember 2011 – 3 C 2.11 –, A&R 2012, 94 = juris, Rn. 19 ff.; OVG NRW, Urteil vom 2. Dezember 2010 – 13 A 2103/08 –, www.nrwe.de, Rn. 72 f., sowie der Art und Form der Anwendung und der Dosierung, vgl. EuGH, Urteil vom 29. April 2004, C-106/01, Novartis, Slg. 2004, I-4403, Rn. 50 bis 52, 59 bis 61, nicht gegeben wäre, ist weder vortragen noch erkennbar. Für das Vorliegen der Identität bzw. der Übereinstimmung spricht vielmehr, dass es sich jeweils um das selbe Arzneimittel handelt, für das – nach der von der Beklagten nicht in Frage gestellten Erklärung der Klägerin vom 21. März 2012 – die selben Zulassungs-unterlagen in Estland und in Deutschland vorgelegt wurden. Daher sind Zweifel an der Übereinstimmung der Wirkstoffe, der Darreichungsformen, der Anwen-dungsgebiete, der Art und Form der Anwendung und der Dosierung nicht ersichtlich. Die Klägerin hat bezüglich Bulgarien, Estland, Lettland, Litauen und Ungarn auch Belege vorgelegt, dass sich M. N dort im Verkehr befindet. Mit Schreiben vom 4. Oktober 2010 hat sie auch alle in § 22 Abs. 6 AMG vorgesehenen Angaben gemacht und die danach erforderlichen Kopien beifügt. Unter dem 21. März 2012 hat die Klägerin schriftlich erklärt, dass die eingereichten Unterlagen nach § 105 Abs. 4 und 4a AMG mit den Zulassungsunterlagen übereinstimmen, auf denen die Zulassung in dem anderen Mitgliedstaat beruht. Im Übrigen ist die Bezugnahme auf die Zulassung in einem anderen EU-Mitglied-staat nicht dadurch ausgeschlossen, dass der Antragsteller nach der dortigen Zulassung im deutschen Zulassungsverfahren Dokumente neueren Datums vorlegt, vgl. OVG NRW, Urteile vom 2. Dezember 2010 ‑ 13 A 2103/08 ‑, www.nrwe.de, Rn. 76 bis 81, und vom 9. Juni 2011 – 13 A 306/08 –, www.nrwe.de, Rn. 47 f. Zudem dürfte es sich für den Fall, dass die Bezugnahme auf eine innerhalb des EWR erfolgte Zulassung formelle Mängel hinsichtlich der Unterlagen oder Erklärungen aufweist, angesichts des vom Bundesgesetzgeber verfolgten Ziels der Beschleunigung der Nachzulassungsverfahren grundsätzlich verbieten, ohne vorherige diesbezügliche Durchführung eines (weiteren) Mängelbeseitigungs-verfahrens nach § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG eine Versagung zu verfügen, vgl. BVerwG, Urteil vom 27. Januar 2011 – 3 C 10.10 –, a.a.O., Rn. 17, 19. Dass die Verlängerung der Zulassung von M. N hinsichtlich der in Anspruch genommenen Anwendungsgebiete („atrophische Beschwerden an Vagina und Vulva, die auf einen Estrogenmangel zurückzuführen sind“) eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit im Sinne der § 105 Abs. 4c, 25b Abs. 2 AMG darstellen kann, hat die insoweit beweisbelastete Beklagte, vgl. BVerwG, Urteil vom 15. Dezember 2011 – 3 C 2.11 –, a.a.O., Rn. 30; OVG NRW, Urteil vom 2. Dezember 2010 – 13 A 2103/08 –, www.nrwe.de, Rn. 143 bis 147, nicht hinreichend dargelegt bzw. ist nicht erkennbar. Dass die Zulassung eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellen kann, erfordert zwar nicht, dass eine solche Gefahr tatsächlich feststeht oder sehr wahrscheinlich ist. Angesichts der Grundsatzes der gegenseitigen Anerkennung von Arzneimittelzulassungen zwischen den EU-Mitgliedstaaten und wegen der Vereinfachungen des Nachzulassungsverfahrens reicht es hierfür aber nicht, dass allein ein Risiko (§ 4 Abs. 27, § 6 Abs. 1 Satz 1 AMG) oder ein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 Satz 1 AMG gegeben ist, vgl. BVerwG, Urteil vom 15. Dezember 2011 – 3 C 2.11 –, a.a.O., Rn. 27, 29; OVG NRW, Urteil vom 2. Dezember 2010 – 13 A 2103/08 –, www.nrwe.de, Rn. 91. Der in § 105 Abs. 4c AMG enthaltene Ausnahmegrund der Gefahr für die öffentliche Gesundheit kann als Einschränkung der mit dieser Vorschrift vom Gesetzgeber beabsichtigten gemeinschafts- bzw. unionsrechtlich bedingten (weiteren) Erleichterung des Nachzulassungsverfahrens nur eingreifen, wenn eine Gefahr vorliegt, die von ihrem Schweregrad her die schwerwiegende Gefahr für die öffentliche Gesundheit im Sinne von § 25b Abs. 2 Satz 1 AMG erreicht. Wann dies der Fall ist, ergibt sich aus der gebotenen unionsrechtskonformen Auslegung in Ansehung des Art. 29 Abs. 1 der Richtlinie 2001/83/EG (in der Fassung der Richtlinie 2011/62/EU vom 8. Juni 2011), vgl. BVerwG, Urteil vom 15. Dezember 2011 – 3 C 2.11 –, a.a.O., Rn. 25 f. Zu dessen Auslegung ist die Leitlinie der Europäischen Kommission zur Definition einer potenziellen schwerwiegenden Gefahr für die Gesundheit im Sinne von Artikel 29 Absätze 1 und 2 der Richtlinie 2001/83/EG (ABl. EU 2006 C 133 S. 5) heranzuziehen. Denn nach Art. 29 Abs. 2 dieser Richtlinie wird in von der Kommission zu erlassenden Leitlinien „festgelegt, was unter einer potenziell schwerwiegenden Gefahr für die öffentliche Gesundheit zu verstehen ist.“ Vgl. OVG NRW, Urteile vom 9. Juni 2011 – 13 A 306/08 –, www.nrwe.de, Rn. 51 f., und vom 2. Dezember 2010 – 13 A 2103/08 –, www.nrwe.de, Rn. 117. Nach der Definition dieser Leitlinie liegt eine solche Gefahr vor in einer Situation, in der eine signifikante Wahrscheinlichkeit besteht, dass eine ernsthafte Gefähr-dung der öffentlichen Gesundheit aus dem vorgesehenen Gebrauch eines Humanarzneimittels folgt („A ‘potential serious risk to public health‘ is defined as a situation where there is a significant probability that a serious hazard resulting from a human medicinal product in the context of its proposed use will affect public health“). Die Ernsthaftigkeit der Gefährdung der öffentlichen Gesundheit setzt nach der Leitlinie Folgen besonderer Schwere voraus: Diese müssen tödlich oder lebensbedrohlich sein, eine stationäre Behandlung oder Verlängerung einer stationären Behandlung erforderlich machen, zu bleibender oder schwerwiegen-der Behinderung oder Invalidität führen, eine kongenitale Anomalie oder ein Geburtsfehler sein oder ständig auftretende oder lang anhaltende Symptome bei exponierten Personen hervorrufen können. Daher muss von der Zulassungsbehörde eine mit der Zulassung des Arzneimittels einhergehende signifikante Wahrscheinlichkeit einer Gefahr erheblicher körperlicher Schäden oder gar des Todes der Anwender aufgrund mangelnder Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit ausreichend dargelegt werden. Soweit als Grund der Gefahr eine mangelnde Wirksamkeit des Arzneimittels geltend gemacht wird, kommt eine solch schwerwiegende Gefahr nur in Betracht, wenn die von dem Arzneimittel beanspruchten Anwendungsgebiete sich selbst als Krankheitsbild mit einer gewissen Schwere darstellen. Denn nur in diesem Fall kann eine nicht behandelte Erkrankung zu schwerwiegenden Folgen führen. Dabei ist zum einen ein durchschnittlicher Verlauf der Krankheit zugrunde zu legen. Zum anderen ist im Hinblick auf den Krankheitsverlauf auf einen verständigen Durchschnittspatienten abzustellen. Vgl. BVerwG, Urteil vom 15. Dezember 2011 – 3 C 2.11 –, a.a.O., Rn. 30; OVG NRW, Urteile vom 2. Dezember 2010 – 13 A 2103/08 –, www.nrwe.de, Rn. 133 bis 135, und vom 9. Juni 2011 – 13 A 306/08 –, www.nrwe.de, Rn. 54. Die von M. N beanspruchten Anwendungsgebiete der auf Estrogenmangel zurückzuführenden atrophischen Beschwerden an Vagina und Vulva erreichen diese Schwere nicht. Über die insoweit ausdrücklich genannten Kohabitations-beschwerden, atrophische Kolpitis, Vaginalstenosen, Vulvaatrophie mit Juckreiz und Brennen hinaus begründet eine mangelnde Wirksamkeit des Arzneimittels allgemein bei diesem Beschwerdebild – zumal bei durchschnittlichem Krankheitsverlauf – keine schwerwiegende Gesundheitsgefahr. Die Beklagte hat auch nicht hinreichend dargelegt, dass M. N wegen mangelnder Sicherheit eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellt. Sie weist zwar darauf hin, dass nach der intravaginalen Applikation von 2 g M. N die in den Studien SCO .... und SCO .... ermittelten (maximalen) Estradiol-Serumkonzentrationen höher seien als nach Anwendung einiger transdermaler Estradiol-Anwendungen. Dies deute auf eine systemische Verfügbarkeit des durch M. N freigesetzten Estradiols hin. Für systemische postmenopausale Estrogentherapien sei bekannt, dass sie das Risiko von Endometrium-karzinomen erhöhten. Daher sei bei postmenopausalen Frauen, deren Gebär-mutter nicht entfernt sei und die sich einer Estrogentherapie unterzögen, ein Gestagenzusatz unerlässlich, um einer Proliferation der Gebärmutterschleimhaut entgegenzuwirken und dortigen Hyperplasien und Karzinomen vorzubeugen. Die nach der Gabe von M. N gemessenen Estrogen-Serumspiegel begrün-deten den Verdacht, dass Endometriumhyperplasien bzw. -karzinome entstehen könnten. Die von der Klägerin vorgelegten Daten von Ultraschalluntersuchungen zur Endometriumdicke nach 31 Tagen seien zeitlich und quantitativ unzu-reichend. Die EMA-Guideline zur Hormonersatztherapie bei Estrogenmangel-erscheinungen sehe eine einjährige Therapiedauer, die Entnahme von Endo-metriumbiopsien und eine Fallzahl von 300 Patientinnen vor. Aus diesen Ausführungen ergibt sich jedoch nicht, dass die Zulassung von M. N eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit im Sinne des § 105 Abs. 4c AMG darstellen kann. Die erforderliche signifikante Wahrscheinlichkeit einer Gefahr erheblicher körperlicher Schäden ist damit nicht dargelegt (und auch nicht sonst erkennbar). Die insoweit materiell beweisbelastete Beklagte ist letztlich nur der Auffassung, dass „gegenwärtig nicht ausgeschlossen werden kann, dass die nach Anwendung von M. N auftretenden systemischen Spiegel von Estradiol zu einer Stimulation des Endometriums und damit zu einem erhöhten Risiko von Endometriumhyperplasien und -karzinomen führen.“ Gegen eine hinreichende Wahrscheinlichkeit eines ernsthaften Schadens spricht zudem, dass nach einer in der Studie von Ballagh (Vaginal Hormone Therapy for Urogenital and Menopausal Symptioms, Seminars in Reproductive Medicine, 23/2 (2005), S. 126, 133) zitierten Untersuchung aus dem Jahr 1997 von 165 Frauen, die über zwei Wochen täglich 500 Mikrogramm Estrogen als Teil einer Creme intravaginal anwendeten und in der Folgezeit drei Mal wöchentlich jeweils 500 Mikrogramm Estrogen applizierten, nur zwei Frauen innerhalb von sechs Monaten eine Hyperplasie entwickelten. Demgegenüber sehen die Gebrauchsan-weisung bzw. die Fachinformation von M. N hinsichtlich der intravaginalen Anwendung nur in der ersten Woche alle zwei Tage und ab der zweiten Woche nur zwei Mal pro Woche eine Anwendung von 2 g Creme vor, welche nicht 500, sondern 200 Mikrogramm Estrogen enthält. Zudem weist Prof. Dr. C. in seinem klinischen Gutachten vom Dezember 2005 darauf hin, dass trotz mehr als 2,7 Millionen zwischen 1998 und 2005 verordneten Packungseinheiten M. N bisher kein Fall eines Endometrium-karzinoms bekannt geworden worden sei. Entsprechendes ergibt sich aus dem „Periodic Safety Update Report“ (PSUR, § 63b Abs. 5 AMG) und dem „Bridging Report“. Überdies hat die Beklagte nicht näher dargelegt, dass die von ihr als möglich erachteten Folgen und Gefahren einer systemischen Verfügbarkeit des durch M. N freigesetzten Estradiols nicht durch Auflagen, Gegenanzeigen oder andere, gegenüber der Versagung der Zulassung mildere Mittel hinreichend reduziert bzw. ausgeschlossen werden können, vgl. OVG NRW, Urteil vom 9. Juni 2011 – 13 A 306/08 –, www.nrwe.de, Rn. 60. Soweit die Beklagte rein stichwortartig einen „Verdacht erhöhter Risiken“ bezüg-lich einiger schwerwiegender Erkrankungen (venöse Thromboembolien, Schlag-anfall, Eierstockkrebs, „möglicherweise“ Brustkrebs und Demenz) behauptet, begründet dies nicht die für eine Ausnahme von der gegenseitigen Anerkennung einer Zulassung nötige signifikante Wahrscheinlichkeit solcher Folgen. Eine schwerwiegende Gefahr für die öffentliche Gesundheit ist auch nicht mit den Ausführungen der Beklagten zu einem unzureichend begründeten Nutzen-Risiko-Verhältnis auf Grund eines mangelhaften Nachweises der Wirksamkeit belegt. Zum einen folgt allein aus einer unzureichenden Begründung, also einem formellen Defizit, keine materielle Gefahr. Zum anderen begründet längst nicht jedes negative Verhältnis zwischen Nutzen und Risiken der Anwendung eines Arzneimittels eine Gefahr schwerwiegender Gesundheitsschäden, wie sie § 105 Abs. 4c AMG und Art. 29 der Richtlinie 2001/83/EG (in der Fassung der Richtlinie 2011/62/EU) als Ausschlussgrund voraussetzen. Art. 1 Nr. 28a der Richtlinie defi-niert das Nutzen-Risiko-Verhältnis als Bewertung der positiven therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels im Verhältnis zu dem Risiko gemäß der Definition in Nummer 28 erster Gedankenstrich. Danach ist ein mit der Verwendung des Arzneimittels verbundenes Risiko jedes Risiko im Zusammenhang mit der Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels für die Gesundheit der Patienten oder die öffentliche Gesundheit. Daher ist das Risiko-Nutzen-Verhältnis („risk-benefit-balance“) – anders als der Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG – kein Umstand, der eigenständig eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit begründen kann, sondern ein übergeordnetes Prinzip, das zur abschließenden Bewertung einer bereits festgestellten (schwerwiegenden) Gefahr heranzuziehen ist. Vgl. OVG NRW, Urteile vom 2. Dezember 2010 ‑ 13 A 2103/08 -, www.nrwe.de, Rn. 131, 104, und vom 9. Juni 2011 – 13 A 306/08 –, www.nrwe.de, Rn. 63. Dass auf Betreiben der Beklagten hinsichtlich des streitgegenständlichen Arzneimittels im Frühjahr 2012 ein Verfahren nach Art. 31 der Richtlinie 2001/83/EG eingeleitet worden ist (EMEA/H/A-31/1336), erlaubt nicht, bereits daraus eine schwerwiegende Gefahr für die öffentliche Gesundheit abzuleiten. Auch aus dem „Rapporteur’s and Co-Rapporteur’s Assessment report on Responses to the CHMP List of Open Issues“ vom 6./7. Februar 2013, der nur ein Entwurf ist für das Gutachten nach Art. 32 Abs. 3 der Richtlinie 2001/83/EG, ergibt sich eine Wahrscheinlichkeit einer schwerwiegenden Gefahr für die öffentliche Gesundheit nicht. Das Assessment geht zwar von einem ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnis im Sinne des Art. 26 Abs. 1 Buchtstabe a) der Richtlinie aus, zeigt eine signifikante Wahrscheinlichkeit einer schwerwiegenden Gesund-heitsgefahr im Sinne des Art. 29 der Richtlinie aber nicht auf. Vielmehr wird vor allem darauf abgestellt, dass die Sicherheit angesichts der im Vergleich zu anderen Arzneimitteln höheren Dosierung und fehlender bzw. ungenügender Studien hinsichtlich systemischer Wirkungen des Estradiols nicht hinreichend belegt sei. Ebenso wenig steht der fehlende Abschluss des Verfahrens EMEA/H/A-31/1336 der Verpflichtung der Beklagten zur Neubescheidung entgegen. Insbesondere gebietet eine richtlinienkonforme Auslegung des § 105 Abs. 4c AMG nicht, den Ausgang dieses Schiedsverfahrens abzuwarten. Dabei kann offenbleiben, inwieweit die Art. 30 bis 34 der Richtlinie 2001/83/EG überhaupt Anwendung finden auf das von der Klägerin betriebene Nachzulassungsverfahren, für das der nationale Gesetzgeber gegenüber dem regulären Verfahren der gegenseitigen Anerkennung (§ 25b AMG, Art. 28 ff. der Richtlinie) gerade Erleichterungen vorgesehen hat. Vgl. BVerwG, Urteil vom 27. Januar 2011 – 3 C 10.10 –, a.a.O., Rn. 16 bis 22; s. aber auch Urteil vom 15. Dezember 2011 – 3 C 2.11 –, a.a.O., Rn. 28. Zweifel an der Anwendbarkeit jedenfalls des Art. 34 der Richtlinie, der eine verbindliche Entscheidung der Kommission am Ende des Schiedsverfahrens vorsieht, folgen daraus, dass die streitgegenständliche fiktive Zulassung als rein nationale Entscheidung nicht auf einem der in Art. 28 ff. der Richtlinie 2001/83/EG geregelten Verfahren, nämlich der gegenseitigen Anerkennung oder dem dezentralisierten Verfahren, beruht. Der Gerichtshof der Europäischen Union hat für die entsprechenden Regelungen der Vorgänger-Richtlinie 75/319/EWG entschieden, dass die Europäische Kommission für eine Rück-nahmeentscheidung hinsichtlich einer rein nach nationalem Recht erteilten arzneimittelrechtlichen Zulassung nicht zuständig war, vgl. EuGH, Urteil vom 24. Juli 2003, C-39/03 P, Artegodan, Slg. 2003, I-7885 = LRE 47, 145, Rn. 44 bis 52; s. auch Ambrosius, PharmR 2003, 341, 344. Jedenfalls liegen die Voraussetzungen des Art. 31 Abs. 1 der Richtlinie 2001/83/EG nicht vor. Danach befassen die Mitgliedstaaten in besonderen Fällen von Unionsinteresse den Ausschuss (für Humanarzneimittel) mit der Anwendung des Verfahrens nach Art. 32, 33 und 34, bevor sie über einen Antrag auf Geneh-migung für das Inverkehrbringen entscheiden. Demgegenüber hat das BfArM zunächst den Verlängerungsantrag der Klägerin im Jahr 2005 abgelehnt und erst im Jahr 2012 das Verfahren nach Art. 32, 33 und 34 der Richtlinie eingeleitet. Überdies ist der Ausgang des sich gegenwärtig im Stadium des Art. 32 Abs. 3 der Richtlinie 2001/83/EG befindlichen Schiedsverfahrens noch ungewiss. Sollte eine Entscheidung der Kommission ergehen (dies dürfte nach dem Zeitrahmen der Art. 32 bis 34 der Richtlinie wohl erst in ca. einem halben Jahr der Fall sein), die zum Nachteil der Klägerin ausfällt, könnte die Beklagte dies im Rahmen ihrer neuen Entscheidung über eine Verlängerung der Zulassung berücksichtigen. Sollte eine Verlängerung der Zulassung nach rechtskräftigem Abschluss des gerichtlichen Verfahrens bereits vor Abschluss des Schiedsverfahrens erfolgt sein, könnte im Fall einer negativen Kommissionsentscheidung gemäß § 30 Abs. 1a) Satz 1 AMG gegebenenfalls die Rücknahme bzw. der Widerruf der Zulassung erfolgen. Dem stünde die materielle Rechtskraft (§ 121 Nr. 1 VwGO), vgl. BVerwG, Urteile vom 23. Mai 2012 – 6 C 8.11 –, NJW 2012, 2901 = juris, Rn. 21, und vom 31. Januar 2002 – 2 C 7.01 –, BVerwGE 116, 1 = juris, Rn. 13 bis 15; OVG NRW, Urteil vom 22. Januar 2013 – 6 A 1171/11 –, juris, Rn. 29, 31, dieses Urteils nicht entgegen. Unabhängig von der Frage, ob eine Entscheidung der Kommission sich überhaupt zu der hier streitgegenständlichen und rechtskraftfähigen Frage einer Gefahr für die öffentliche Gesundheit verhalten oder nicht vielmehr allein auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis abstellen würde, würde eine solche Entscheidung eine die materielle Rechtskraft durchbrechende Änderung der Sach- bzw. Rechtslage bewirken. Zudem gebietet nach ständiger Rechtsprechung des Gerichtshofs der Europäischen Union der Grundsatz der loyalen Zusammenarbeit (Art. 4 Abs. 3 EUV) allen Trägern öffentlicher Gewalt in den Mitgliedstaaten, das nationale Recht möglichst unionsrechtskonform auszulegen und anzuwenden. Diese Verpflichtung umfasst auch das nationale Prozessrecht. Vgl. EuGH, Urteil vom 27. Oktober 2009, C-115/08, Land Oberösterreich/CEZ, Slg. 2009, I-10265, Rn. 138 f. Auch daraus folgt, dass eine etwaige Entscheidung der Kommission nach Art. 34 Abs. 1 und 3 der Richtlinie 2001/83/EG, nach der die Zulassung nicht zu verlängern bzw. zu widerrufen ist, im Rahmen nationaler Verwaltungs- und Gerichtsverfahren zu beachten wäre, soweit gegen diese Entscheidung nicht erfolgreich um Rechtsschutz vor den EU-Gerichten nachgesucht worden ist, vgl. EuGH, Urteil vom 14. Dezember 2000, C-344/98, Masterfoods, Slg. 2000, I-11369, Rn. 52 ff.; OVG NRW, Beschluss vom 26. November 2001 – 13 B 942/01 –, NVwZ 2002, 612= LRE 42, 334 = juris; Mahn, LRE 47, 153. Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO. Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 1 und 2 VwGO i. V. m. § 708 Nr. 10, § 711 Satz 1 und 2, § 709 Satz 2 ZPO. Die Revision ist nicht zuzulassen, weil ein Zulassungsgrund gemäß § 132 Abs. 2 VwGO nicht vorliegt.