13 A 489/08

Versagung der Nachzulassung wegen unvollständiger Monographieuranpassung und unzureichender Verträglichkeitsprüfung • Eine Änderungsanzeige, durch die sämtliche arzneilich wirksamen Bestandteile eines ursprünglich fiktiv zugelassenen Fertigarzneimittels ersetzt werden sollen, führt nicht automatisch zum Erhalt der fiktiven Zulassung; die geänderte Zusammensetzung muss im vorgesehenen Umfang an eine einschlägige Aufbereitungsmonographie vollständig angepasst sein. • Für die Nachzulassung nach § 105 AMG kann die Behörde präparatespezifische Nachweise zur lokalen Verträglichkeit verlangen, wenn ernstzunehmende Hinweise auf ein Sensibilisierungsrisiko bestehen. • Ein Magnusson‑Kligman‑Test ist grundsätzlich geeignet; das Testergebnis ist jedoch nur verwertbar, wenn Durchführung und Dokumentation den einschlägigen Leitlinien (z. B. OECD 406, EMA/CPMP‑Leitlinien) entsprechen. • Die Nachzulassung ist zu versagen, wenn das Arzneimittel nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ausreichend geprüft wurde (§ 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG). Die Klägerin beantragte die Verlängerung der Zulassung für ein arnikahaltiges Gel, das ursprünglich 1978 als anderes Fertigarzneimittel mit zahlreichen Wirkstoffen angezeigt worden war. 1991 zeigte sie an, sämtliche bisherigen Wirkstoffe durch Arnikatinktur zu ersetzen und bezog sich auf die Monographie zu Arnicae flos; zugleich änderte sie die Darreichungsform zu Gel und passte Indikationen an. Das BfArM verlangte präparatespezifische Nachweise zur lokalen Verträglichkeit und monographiekonforme Anwendungsgebiete; die Klägerin legte u. a. einen Magnusson‑Kligman‑Test an Meerschweinchen und Literaturunterlagen vor. Die zuständige Kommission votierte für Versagung; das BfArM erließ am 24.10.2005 einen Versagungsbescheid. Verwaltungsgericht und Oberverwaltungsgericht wiesen die Klage ab und begründeten dies mit Erlöschen der fiktiven Zulassung für das geänderte Produkt und mit unzureichender Prüfung nach § 25 Abs. 2 AMG. • Rechtsgrundlage ist § 105 AMG in Verbindung mit § 25 Abs. 2 AMG; Verlängerung setzt fortbestehende fiktive Zulassung voraus. • Die Änderungsanzeige vom 22.10.1991 führte nicht dazu, dass das geänderte Arzneimittel von der ursprünglich fiktiven Zulassung umfasst blieb, weil die erforderliche vollständige Anpassung an die Arnikamonographie nicht stattgefunden hat; teilweise Abweichungen der Indikationen gehen über die Monographie hinaus und rechtfertigen nicht die Beibehaltung einer Teilfiktion. • Die Monographievollübernahme ist verlangt, um der gesetzgeberischen Intention der Verwaltungsvereinfachung zu entsprechen; Abweichungen erfordern eine tiefergehende Prüfung und führen zum Erlöschen der fiktiven Zulassung des geänderten Gesamtpräparats. • Unabhängig hiervon ist die Nachzulassung nach § 105 Abs. 5 i. V. m. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG zu versagen, weil das Arzneimittel nicht nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft wurde. • Das BfArM durfte Leitlinien der EMA/CPMP und die OECD‑Guideline Nr. 406 zur Beurteilung des erforderlichen Prüfungsumfangs heranziehen; sie sind als Indikatoren des gesicherten wissenschaftlichen Stands zu berücksichtigen. • Das BfArM durfte präparatespezifische Nachweise zur lokalen Verträglichkeit verlangen, weil Arnikapräparate ein dokumentiertes Sensibilisierungsrisiko aufweisen und die Marktpräsenz das Risiko nicht ausreichend widerlegt. • Der vorgelegte Magnusson‑Kligman‑Test wurde zwar grundsätzlich anerkannt, ist hier aber wegen unklarer Beschreibung der verwendeten Testsubstanz (Bezeichnung "polar extract") und fehlender Nachweise zur Ermittlung der höchsten nicht irritierenden Dosis sowie methodischer Mängel nicht verwertbar. • Mangels verwertbarer präparatespezifischer Daten war die Behörde zu der Versagungsentscheidung berechtigt; die Gerichte überprüften die Anwendung der Leitlinien in vollem Umfang und sahen keine Rechtsfehler. Die Berufung der Klägerin wurde zurückgewiesen; der Versagungsbescheid des BfArM vom 24.10.2005 ist rechtmäßig. Die fiktive Zulassung des geänderten Gels entfiel, weil die Anpassung an die Arnikamonographie nicht in dem geforderten Umfang erfolgte, und eine Nachzulassung wäre zudem wegen unzureichender Prüfung der lokalen Verträglichkeit nach § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG zu versagen. Der vorgelegte Meerschweinchentest ist wegen unklarer Testsubstanzbeschreibung und Verfahrensmängeln nicht verwertbar; daher fehlen die erforderlichen präparatespezifischen Nachweise. Die Klägerin hat die Kosten des Verfahrens zu tragen; die Revision wurde nicht zugelassen.