13 A 2603/07

Tenor Der Antrag der Klägerin auf Zulassung der Berufung gegen das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 26. Juli 2007 wird zurückgewiesen. Die Klägerin trägt die Kosten des Zulassungsverfahrens. Der Streitwert wird auch für das Zulassungsverfahren auf 50.000,- Euro festgesetzt. 1 G r ü n d e : 2 Der Antrag auf Zulassung der Berufung hat keinen Erfolg. 3 Die geltend gemachten Zulassungsgründe, die gemäß § 124a Abs. 5 Satz 2 VwGO nur im Rahmen der Darlegungen der Klägerin zu prüfen sind, liegen nicht vor. 4 Es bestehen keine ernstlichen Zweifel an der Richtigkeit der erstinstanzlichen Entscheidung (§ 124 Abs. 2 Nr. 1 VwGO). Bei diesem Zulassungsgrund, der die Einzelfallgerechtigkeit gewährleistet, kommt es nicht darauf an, ob die angefochtene Entscheidung in allen Punkten der Begründung richtig ist, sondern nur darauf, ob ernstliche Zweifel im Hinblick auf das Ergebnis der Entscheidung bestehen. Ernstliche Zweifel sind dabei anzunehmen, wenn gegen die Richtigkeit der vorinstanzlichen Entscheidung nach summarischer Prüfung gewichtige Gesichtspunkte sprechen, d. h. wenn ein einzelner tragender Rechtssatz oder eine erhebliche Tatsachenfeststellung in der angefochtenen Gerichtsentscheidung mit schlüssigen Gegenargumenten in Frage gestellt wird. 5 Vgl. BVerfG, Beschluss vom 23. Juni 2000 - 1 BvR 830/00 -, NVwZ 2000, 1163; BVerwG, Beschluss vom 10. März 2004 - 7 AV 4.03 -, DVBl. 2004, 838. 6 Diese Voraussetzungen sind hier nicht erfüllt. Das Verwaltungsgericht hat die Klage mit der Begründung abgewiesen, die Klägerin habe bis zum Abschluss des Mängelbeseitigungsverfahrens keine hinreichende Kombinationsbegründung vorgelegt. Das eingereichte "Kurze Gutachten zu Rheumasalbe intensiv" von Herrn Dr. Dr. V. sei insoweit nicht aussagekräftig. Es werde schon nicht konkret darlegt, wie sich die fünf Kombinationspartner des Präparats therapeutisch ergänzten. Unklar bleibe außerdem, warum einem Patienten eine Wirkstoffdosis von fast 300 % der Dosis der jeweiligen Einzelwirkstoffe zugeführt werden solle. Ferner werde nicht ansatzweise thematisiert, welchen positiven eigenständigen Beitrag Latschenkieferöl in der vorliegenden Kombination habe. Schließlich werde auch der Nutzen von Menthol (in der hier in Rede stehenden Menge und Dosierung) nicht zureichend begründet. 7 Die dagegen erhobenen Einwände zeigen ernstliche Zweifel an der Richtigkeit der angefochtenen Entscheidung nicht auf. 8 Fehl geht zunächst die Annahme der Klägerin, das Verwaltungsgericht habe einen unzutreffenden Maßstab bei der Beurteilung des vorgelegten anderen wissenschaftlichen Erkenntnismaterials angelegt. Nach § 105 Abs. 4f Satz 1 i. V. m. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG ist die Verlängerung der Zulassung zu versagen, wenn bei einem Arzneimittel, das mehr als einen Wirkstoff enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind. Danach verlangt das Gesetz zwar keinen Nachweis des positiven Beitrags jedes arzneilich wirksamen Bestandteils, sondern nur eine entsprechende Begründung. Diese Begründung muss jedoch notwendigerweise die dem Zulassungsantrag beizufügenden Unterlagen einbeziehen und auf ihnen aufbauen. Nach § 25 Abs. 5 AMG ist die Zulassung aufgrund der Prüfung der eingereichten Unterlagen und auf der Grundlage der Sachverständigengutachten zu erteilen. Die Unterlagen spielen mithin für die Entscheidung eine zentrale Rolle. Eine ausreichende Begründung für den positiven Beitrag jedes Bestandteils eines Kombinationspräparats fehlt, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind oder wenn sie schließlich inhaltlich unrichtig sind. Die der Behörde obliegende Darlegung der unzureichenden Begründung geschieht dadurch, dass das Bundesinstitut die fehlende oder fehlerhafte Schlussfolgerung in der Begründung des Antragstellers aufzeigt, das Forschungsergebnis benennt, zu dem sich der Antragsteller nicht geäußert hat, oder die inhaltliche Unrichtigkeit einer wesentlichen Unterlage nachweist. 9 BVerwG, Urteile vom 16. Oktober 2003 - 3 C 28.02 -, NVwZ-RR 2004, 180, und - 3 C 3.03 -, juris; und vom 16. Oktober 2008 - 3 C 23.07 und 3 C 24.07 -, jeweils juris. 10 Dabei sind bezüglich des positiven Beitrags eines Bestandteils keine geringeren Begründungsanforderungen zu stellen als hinsichtlich der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Präparats. Der pharmazeutische Unternehmer muss demnach den Beitrag jedes arzneilich wirksamen Bestandteils zur positiven Beurteilung des Kombinationspräparats ebenso begründen, wie es § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG im Hinblick auf die Wirksamkeit des Arzneimittels verlangt. 11 Vgl. BVerwG, Urteil vom 16. Oktober 2003 - 3 C 28.02 und - 3 C 3.03 -, jeweils a. a. O.; Beschluss vom 8. Januar 2007 - 3 B 16.06 -, Pharma Recht 2007, 159; Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, Kommentar, Stand 2009, § 25 AMG Anm. 85. 12 Daraus wiederum folgt, dass das vorgelegte andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial im Sinne von § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG auch in Bezug auf die Kombinationsbegründung eine Aussagekraft haben muss, die in etwa den Ergebnissen nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG entspricht. 13 Auf eine zureichende Begründung in diesem Sinne kann auch dann nicht verzichtet werden, wenn es sich um ein Arzneimittel im Sinne von § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG handelt, dessen Wirkstoffe seit mindestens zehn Jahren in der Europäischen Union allgemein medizinisch verwendet wurden, deren Wirkungen und Nebenwirkungen bekannt und aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich sind. Denn diese Vorschrift betrifft nicht den Maßstab für die Beurteilung der Kombinationsbegründung, sondern nur das dem Zulassungsantrag beizufügende Erkenntnismaterial, das sie belegen soll. 14 Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215, und - 3 C 46.91 -, Pharma Recht 1994, 380, zur damaligen Fassung des § 22 Abs. 3 AMG; OVG NRW, Beschluss vom 16. Dezember 2008 - 13 A 2085/07 -, juris, zur aktuellen Fassung des § 22 Abs. 3 AMG; jeweils in Bezug auf den Maßstab für die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit. 15 Diesen Prüfungsmaßstab hat das Verwaltungsgericht - wie sich der angefochtenen Entscheidung ohne Weiteres entnehmen lässt - zutreffend zugrundegelegt. Es hat sodann in Anwendung der genannten Grundsätze ausführlich und plausibel dargelegt, dass der von der Klägerin im Mängelbeanstandungsverfahren hinzugezogene Gutachter (Dr. Dr. V. ) in seiner fachlichen Stellungnahme vom 25. Oktober 2001 nicht zureichend begründet habe, warum die hier in Rede stehende Wirkstoffkombination sinnvoll sei. 16 Die Klägerin bringt hiergegen nur vor, das Verwaltungsgericht habe gegen § 108 Abs. 1 Satz 1 und § 86 Abs. 1 Satz 1 VwGO verstoßen, weil es das von ihr im Klageverfahren vorgelegte weitere Erkenntnismaterial zu Unrecht außer Acht gelassen habe. Dieser Vorwurf ist indessen unberechtigt. Zum einen handelt es sich um verspätete Mängelbeseitigungsversuche, mit denen die Klägerin gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG auch im Klageverfahren ausgeschlossen ist. 17 Eingehend hierzu OVG NRW, Urteil vom 29. April 2008 - 13 A 4996/04 -, juris, m. w. N. 18 Zum anderen verhalten sich diese Unterlagen nach dem Vorbringen der Klägerin im Berufungszulassungsverfahren nicht zu der hier in Rede stehenden Wirkstoffkombination in der beanspruchten Menge und Dosierung, so dass den Materialien in Bezug auf das streitige Präparat auch keine - den Ergebnissen nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG entsprechende - Aussagekraft zukommt. 19 Mit den eingehenden inhaltlichen Einwänden des Verwaltungsgerichts gegen die fachliche Stellungnahme von Dr. Dr.V. setzt sich die Klägerin im Berufungszulassungsverfahren nicht auseinander, so dass der Senat, der gemäß § 124a Abs. 5 Satz 2 VwGO nur die dargelegten Gründe prüft, hierüber nicht mehr zu befinden hat. Abgesehen davon werden die bis zum Abschluss des Mängelbeseitigungsverfahrens vorgelegten Unterlagen den gesetzlichen Anforderungen an eine zureichende Kombinationsbegründung auch aus Sicht des Senats nicht ansatzweise gerecht, wie das Verwaltungsgericht, auf dessen Ausführungen insoweit Bezug genommen wird (§ 122 Abs. 2 Satz 3 VwGO), im Einzelnen zutreffend dargelegt hat. 20 Entgegen der Ansicht der Klägerin ist die Regelung des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG auch mit Art. 26 Abs. 1 und Art. 126 der Richtlinie 2001/83/EG vereinbar. Soweit hierzu vorgebracht wird, der Versagungsgrund der nicht ausreichenden Begründung, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil eines Kombinationspräparats einen Beitrag zur positiven Beurteilung leiste, lasse sich keinem der in der Richtlinie genannten drei Versagungsgründe zuordnen, verhilft dies dem Berufungszulassungsantrag nicht zum Erfolg. Die Einschätzung der Klägerin ist unzutreffend. Richtig ist allerdings, dass § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG seinem Wortlaut nach nicht allein einem der drei genannten gemeinschaftsrechtlichen Versagungsgründe zugeordnet werden kann. Diese gehen dahin, dass das Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädlich ist oder dass seine therapeutische Wirksamkeit fehlt oder vom Antragsteller unzureichend begründet ist oder dass das Arzneimittel nicht die angegebene Zusammensetzung nach Art und Menge aufweist. Daraus kann jedoch nicht gefolgert werden, dass § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG sachlich einen durch die Richtlinie nicht zugelassenen Versagungsgrund vorsieht. 21 § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG verknüpft für den speziellen Fall der Kombinationspräparate den Versagungsgrund der Schädlichkeit und den der fehlenden oder unzureichend begründeten therapeutischen Wirksamkeit. Im Hinblick auf die erhöhten Risiken von Kombinationspräparaten, die auch in der sinnlosen Beigabe arzneilich wirksamer Stoffe bestehen können, verlangt die Regelung die Rechtfertigung der konkreten Kombination nach Unbedenklichkeit und Wirksamkeit. Dies wird besonders deutlich im letzten Halbsatz der Bestimmung, der vorschreibt, dass die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind. Das erforderliche Gewicht des positiven Beitrags jedes beteiligten Wirkstoffs hängt mithin vom Maß der vom Präparat insgesamt und seinen Bestandteilen ausgehenden Risiken ab. 22 Die drei Versagungsgründe des Art. 26 Abs. 1 der Richtlinie 2001/83/EG stehen dagegen zwar alternativ nebeneinander. Die siebte Begründungserwägung der Richtlinie stellt aber ausdrücklich fest, dass die Begriffe Schädlichkeit und therapeutische Wirksamkeit nur in ihrer wechselseitigen Beziehung geprüft werden können und nur eine relative Bedeutung haben, die nach Maßgabe des Standes der Wissenschaft und unter Berücksichtigung der Zweckbestimmung des Arzneimittels beurteilt wird. Aus den Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen beizufügen sind, muss danach hervorgehen, dass die Wirksamkeit höher zu bewerten ist als die potentiellen Risiken. Das zeigt, dass die Richtlinie die Zusammenfassung mehrerer Wirkstoffe zu einem Kombinationspräparat in besonderem Maße für rechtfertigungsbedürftig hält und genau die Verknüpfung der Kriterien Schädlichkeit und Wirksamkeit verlangt, wie sie § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG für den konkreten Fall der Kombinationspräparate vorschreibt. Bestätigt wird dies durch die formalen Anforderungen, die Anhang 1 der Richtlinie an die für ein Kombinationspräparat beizubringenden Unterlagen stellt. Bereits in dessen Ursprungsfassung des Anhangs (ABl. L 311, S. 67) wurde in Teil 4 "Klinische Unterlagen" unter C 6 verlangt, dass Angaben über neue Stoffkombinationen den für ein neues Arzneimittel geforderten Angaben entsprechen müssen, wobei die Stoffkombinationen in Bezug auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit zu rechtfertigen waren. In der Neufassung dieses Anhangs durch die Richtlinie 2003/63/EG der Kommission vom 25. Juni 2003 (ABl. L 159, S. 46) wird diese Forderung unter 5.2 h mit der Formulierung aufrechterhalten, dass Angaben über neue Stoffkombinationen den für ein neues Arzneimittel vorgeschriebenen Angaben entsprechen und die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit dieser Kombination belegen müssen. Unter diesen Umständen besteht kein Widerspruch zwischen § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG und dem Gemeinschaftsrecht. 23 Vgl. BVerwG, Urteile vom 16. Oktober 2003 - 3 C 28.02 und 3 C 3.03 -, jeweils a. a. O. 24 Die Rechtssache weist nach den vorstehenden Ausführungen auch keine besonderen tatsächlichen oder rechtlichen Schwierigkeiten auf (§ 124 Abs. 2 Nr. 2 VwGO). Die im vorliegenden Verfahren aufgeworfenen Rechtsfragen lassen sich ohne größere Auslegungsaufwendungen aus dem Gesetz und unter Zuhilfenahme der vorgelegten Unterlagen beantworten und übersteigen demnach nicht das Normalmaß vergleichbarer Streitigkeiten. 25 Die Berufung ist auch nicht wegen grundsätzlicher Bedeutung der Rechtssache zuzulassen (§ 124 Abs. 2 Nr. 3 VwGO). Über den vorliegenden Einzelfall hinausgehende, verallgemeinerungsfähige Fragen tatsächlicher oder rechtlicher Art, die der Rechtsfortbildung und/oder -vereinheitlichung dienlich und in der Berufung klärungsbedürftig und klärungsfähig sind, werden nicht vorgebracht. Die grundsätzlichen Anforderungen an die Kombinationsbegründung im Sinne von § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG sind ebenso wie die Vereinbarkeit von § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG mit Art. 26 Abs. 1 und Art. 126 der Richtlinie 2001/83/EG durch die zitierte höchstrichterliche Rechtsprechung geklärt. 26 Die Berufung ist schließlich nicht gemäß § 124 Abs. 2 Nr. 5 VwG zuzulassen, weil die behaupteten Verfahrensverstöße gegen § 108 Abs. 1 Satz 1 und § 86 Abs. 1 Satz 1 VwGO - wie dargelegt - nicht vorliegen. 27 Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 2 VwGO. 28 Die Streitwertfestsetzung beruht auf §§ 47 Abs. 1 Satz 1, Abs. 3, 52 Abs. 1 GKG. 29 Dieser Beschluss ist unanfechtbar. 30