13 A 2710/08

Die Berufung der Beklagten gegen das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 26. August 2008 wird zurückgewiesen. Die Beklagte trägt die Kosten des Berufungsverfahrens. Der Beschluss ist hinsichtlich der Kosten vorläufig vollstreckbar. Die Beklagte kann die Vollstreckung durch Sicherheitsleistung in Höhe von 110 % des vollstreckbaren Betrags abwenden, wenn nicht die Klägerin vor der Vollstreckung Sicherheit in Höhe von 110 % des zu vollstreckenden Betrages leistet. Die Revision wird zugelassen. Der Streitwert wird für das Berufungsverfahren auf 5.000,- Euro festgesetzt. Gründe: I. Die Klägerin ist Inhaberin der arzneimittelrechtlichen Zulassung für das apothekenpflichtige Fertigarzneimittel "N. " mit der Indikation "Die Anwendungsgebiete leiten sich von den homöopathischen Arzneimittelbildern ab. Dazu gehört: Husten." Die arzneilich wirksamen Bestandteile sind bezogen auf 100 g: "Drosera Ø 0,1 g Hedera helix Ø 0,2 g China D1 0,1 g Coccus cacti D1 0,2 g Cuprum sulf. Dil D4 10,0 g Ipecacuanha Dil. D4 10,0 g Hyoscyamus Dil. D4 10,0 g". Im Nachzulassungsverfahren legte die Klägerin bibliographische Unterlagen gemäß § 22 Abs. 3 AMG vor. In der Gebrauchsinformation befand sich folgende Dosierungsempfehlung: "Soweit nicht anders verordnet, nehmen Säuglinge über 3 - 6 Monate 3 x täglich 6 Tropfen Säuglinge 6 - 12 Monate 3 x täglich 8 Tropfen Kleinkinder 1 - 3 Jahre 3 x täglich 10 Tropfen Vorschulkinder über 3 - 7 Jahre 4 x täglich 10 Tropfen Schulkinder 7 - 14 Jahre 4 x täglich 15 Tropfen Jugendliche 14 - 18 Jahre 4 x täglich 20 Tropfen Erwachsene 4 x täglich 20 Tropfen ein." Mit Mängelschreiben vom 12. Februar 2003 übersandte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) der Rechtsvorgängerin der Klägerin die Stellungnahme zur Toxikologie/Klinik und Pharmakologie und setzte zur Mängelbeseitigung eine Frist von 12 Monaten. In der medizinischen Stellungnahme wurde die Antragstellerin aufgefordert, Erfahrungsmaterial zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei Kindern vorzulegen oder einen Hinweis unter "Vorsichtsmaßnahmen, Warnhinweise" aufzunehmen, dass das Arzneimittel bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden soll. Ferner wurde die Übernahme der Dosierungsrichtlinie der Kommission D vom 12. Dezember 2002 vorgeschlagen ("Bei akuten Zuständen alle halbe bis ganze Stunde, höchstens 6 mal täglich, je 5 Tropfen einnehmen. ... Bei chronischen Verlaufsformen 1-3 mal täglich je 5 Tropfen einnehmen. ...). Bei einer abweichenden Dosierung sei die Überlegenheit dieser Dosierung durch ausreichendes präparatespezifisches Erkenntnismaterial zu belegen. Die Klägerin, auf die die fiktive Zulassung zwischenzeitlich übergegangen war, beantwortete das Mängelschreiben rechtzeitig. Zum Beweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei Kindern unter 12 Jahren legte sie zwei Anwendungsbeobachtungen aus den Jahren 1990 und 2003 vor und erklärte, hierdurch werde (auch) das beantragte Dosierungsschema belegt. Antragsgemäß erteilte das BfArM mit Bescheid vom 8. Dezember 2005 die Verlängerung der Zulassung (Nachzulassung) und erließ zu dem Bescheid Auflagen, darunter die Auflagen M.3: "Vorsichtsmaßnahmen Hier muss die Formulierung in der Gebrauchs- und Fachinformation unter "Was ist bei Kindern unter einem Jahr zu berücksichtigen" lauten: "Zur Anwendung dieses Arzneimittels bei Säuglingen liegen keine ausreichend dokumentierten Erfahrungen vor. Es soll deshalb bei Kindern unter einem Jahr nicht angewendet werden." und M4.: "Dosierungsanleitung Hier ist in der Gebrauchs- und Fachinformation wie folgt zu formulieren: "Soweit nicht anders verordnet, nehmen Erwachsene 1-3 mal täglich je 5 Tropfen ein. Kleinkinder vom 1. bis 6. Lebensjahr nehmen 1-3 mal täglich 2 - 3 Tropfen ein. Kinder zwischen dem 6. und 12. Lebensjahr nehmen 3-4 Tropfen ein. ..." In der Begründung zu der Auflage M4. heißt es, die vorgelegte Anwendungsbeobachtung belege nicht die Überlegenheit der beantragten höheren Dosierung gegenüber der von der Kommission D im Jahr 2002 festgelegten Dosierung. Mit ihrer am 12. Januar 2006 rechtzeitig erhobenen Klage hat die Klägerin unter anderem die Aufhebung der Auflagen M3. und M4. begehrt. Hinsichtlich einer weiteren angefochtenen Auflage haben die Beteiligten die Hauptsache insoweit für erledigt erklärt, nachdem das BfArM diese Auflage aufgehoben hatte. Zur Begründung der Klage hat die Klägerin im Wesentlichen vorgetragen: Der Ausschluss der Anwendung für Kinder unter 1 Jahr sei als Teilversagung der beantragten Nachzulassung zu werten. Die Anwendungsbeobachtung aus dem Jahr 2003 belege die Wirksamkeit und Verträglichkeit des Medikaments bei Säuglingen im Alter von 7 bis 12 Monaten. Seit 1990 seien 1,6 Millionen Flaschen des Arzneimittels verkauft worden. Seit 1994 lägen nur fünf Nebenwirkungsmeldungen vor; drei beträfen nicht schwerwiegende und zwei allergisch bedingte Nebenwirkungen. Das Arzneimittel habe unter Berücksichtigung der beantragten Dosierung für Säuglinge (18 oder 24 Tropfen täglich) kein toxikologisches oder mutagenes Potential. Eine Einschränkung der Dosierung aufgrund der Neufassung der Dosierungsrichtlinien der Kommission D aus dem Jahr 2002 sei nicht gerechtfertigt. Die beantragte Dosierung für Erwachsene und Säuglinge ab dem 7. Monat werde durch präparatespezifisches Erkenntnismaterial in Gestalt von Anwendungsbeobachtungen aus den Jahren 1990 und 2003 zur Wirksamkeit und Verträglichkeit hinreichend begründet. Die angeführten Risiken wie das Auftreten einer Erstverschlimmerung oder einer Prüfsymptomatik seien bei allen homöopathischen Medikamenten unabhängig von der Dosierung möglich. Der Patient werde in der Gebrauchsinformation ausreichend darauf hingewiesen, das Arzneimittel bei einer Verschlimmerung abzusetzen und einen Arzt aufzusuchen. Die Klägerin hat beantragt, die Beklagte unter Aufhebung der Auflagen M3. und M4. im Verlängerungsbescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 8. Dezember 2005 für das Fertigarzneimittel "N. " Mischung (Zul.-Nr. 6143.02.00.00) zu verpflichten, über die Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel N. bezüglich der beantragten Dosierungsanleitung und für die Anwendung bei Kindern von 3 bis 12 Monaten unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden. Die Beklagte hat beantragt, die Klage abzuweisen. Sie hat geltend gemacht: Der kindliche Organismus weise Besonderheiten in der Pharmakokinetik auf, so dass schwere Nebenwirkungen auch bei Arzneimitteln möglich seien, die für Erwachsene völlig unbedenklich seien. Die vorgelegten Anwendungsbeobachtungen seien aus methodischen Gründen nicht ausreichend. Die beauflagte Dosierung entspreche den aktuellen Dosierungsempfehlungen der Kommission D. Die Klägerin habe kein Erkenntnismaterial vorgelegt, aus dem sich ergebe, dass die von ihr vorgeschlagene Dosierung zur Erreichung des Therapieziels geeigneter und wirksamer sei als die Dosierungsrichtlinie. Die vorgelegten Anwendungsbeobachtungen seien nicht als Beleg für die Notwendigkeit der beantragten Dosierung anzuerkennen, weil die tatsächlich eingesetzte Dosis in beiden Studien nicht erkennbar oder nachgewiesen sei. Darüber hinaus würden durch die beantragte höhere Dosierung die spezifischen Risiken homöopathischer Arzneimittel, nämlich die Möglichkeit einer initialen Erstverschlimmerung und das Auftreten einer Arzneimittelprüfsymptomatik erhöht. Die von der Kommission D empfohlene niedrige Dosierung sei aus Gründen der Arzneimittelsicherheit und des Patientenschutzes erforderlich. In begründeten Einzelfällen könne durch den Arzt eine höhere Dosierung angeordnet werden ("Soweit nicht anders verordnet, ...). Der Anwendung beim Säugling könne auch aus toxikologischer Sicht nicht zugestimmt werden. Der Bestandteil Drosera in Urtinktur enthalte Naphtochinone, die mutagene Wirkung hätten. Das Verwaltungsgericht hat das Verfahren hinsichtlich des für in der Hauptsache erledigt erklärten Teils eingestellt und unter Zulassung der Berufung die Auflagen M3. und M4. aufgehoben sowie die Beklagte verpflichtet, über die Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel N. hinsichtlich der beantragten Dosierungsanleitung und für die Anwendung bei Kindern von 3 bis 12 Monaten unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden. Zur Begründung hat es ausgeführt: Die Änderung einer beantragten Dosierungsanleitung im Nachzulassungsbescheid enthalte eine konkludente Teilversagung und sei mit der Verpflichtungsklage anzugreifen. Das gleiche gelte für die Anordnung einer Gegenanzeige für Kinder. Die Teilversagung sei ohne vorherige Durchführung eines ordnungsgemäßen Mängelbeseitigungsverfahrens rechtswidrig. Die Dosierungsrichtlinie der Kommission D von 2002 sei rechtswidrig, da sie auf die spezifischen Risiken homöopathischer Arzneimittel gestützt sei. Der Ausschluss der Anwendung des Arzneimittels für Kinder unter einem Jahr sei rechtswidrig. Soweit im gegenwärtigen Zeitpunkt eine neue Bewertung toxikologischer Risiken aus Anlass der Vorbereitung von Leitlinien der europäischen Arzneimittelagentur erfolgen müsse, handele es sich hierbei ggf. um neue Mängel, die bisher nicht Gegenstand des Mängelverfahrens waren und daher derzeit nicht als Grundlage einer Versagung dienen könnten. Die Beklagte wendet sich im Berufungsverfahren gegen die Aufhebung der Auflage M4. und die ergangene Verpflichtung, über die Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel hinsichtlich der beantragten Dosierungsanleitung neu zu entscheiden, und vertieft ihr erstinstanzliches Vorbringen: Bei den Angaben zur Dosierung handele es sich nur um eine Auflage und nicht auch um eine Teilversagung. Das Mängelbeseitigungsverfahren sei ordnungsgemäß durchgeführt worden; die Klägerin sei aufgefordert worden, die beantragte Dosierung mittels präparatespezifischer Unterlagen zu begründen oder die Dosierungsangaben an die Empfehlungen der Kommission D anzupassen. Den Kriterien der Kommission D komme die Qualität eines antizipierten Sachverständigengutachtens zu. Die aktuelle Dosierempfehlung der Kommission D sei nachvollziehbar begründet; allerdings sei zur Dosierung von Komplexmitteln so gut wie kein Erfahrungswissen vorhanden. Die Kommission D dürfe nicht nur im Einzelfall beteiligt werden, sondern auch um Stellungnahmen gebeten werden, die über den Einzelfall hinaus Geltung beanspruchten. Auch wenn die aktuelle Dosierungsempfehlung rechtswidrig sei, trete nicht die Dosierempfehlung aus dem Jahre 1993 an ihre Stelle. Die Klägerin trage die Beweislast für die Notwendigkeit und Unbedenklichkeit der von ihr beantragten Dosierung. Das Verwaltungsgericht gehe von einem unzutreffenden Inhalt der Begriffe "Bedenklichkeit" (§ 5 Abs. 2 AMG) und "schädliche Wirkungen" (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG a. F.) aus. Einen Anspruch auf Verlängerung der Zulassung mit der beantragten Dosierung habe die Klägerin wegen der Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2, 4 und 5 AMG a. F. nicht. Das Arzneimittel sei mit den Verdünnungsstufen der Bestandteile Drosera, Hedera helix und Coccus cacti (D3-4) nicht registrierbar; es enthalte insoweit stoffbezogene Risiken. Die Beklagte beantragt sinngemäß, das Urteil des Verwaltungsgerichts vom 28. August 2008 im angefochtenen Umfang zu ändern und die Klage abzuweisen. Die Klägerin beantragt, die Berufung zurückzuweisen. Unter Wiederholung und Vertiefung ihres bisherigen Vorbringens sowie unter Bezugnahme auf das Urteil des Senats vom 11. Februar 2009 in dem Verfahren 13 A 385/07 weist sie darauf hin, dass der Ausschluss von ganzen Personengruppen von der Anwendung als Teilversagung zu werten sei. Im Hinblick auf die Teilversagung habe das BfArM kein ordnungsgemäßes Mängelbeseitigungsverfahren durchgeführt. Im Übrigen könne eine mutagene Wirkung nach einem aktuell durchgeführten AMES- Test ausgeschlossen werden. Eine von der Beklagten vermutete toxikologische Wirkung des Arzneimittels sei vorliegend ohne Bedeutung, da kein ordnungsgemäßes Mängelschreiben ergangen sei. Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstands wird auf die Gerichtsakte, die Verwaltungsvorgänge des BfArM sowie die von den Beteiligten eingereichten Unterlagen Bezug genommen. II. Der Senat entscheidet über die Berufung der Beklagten durch Beschluss nach § 130a der Verwaltungsgerichtsordnung (VwGO), weil er sie einstimmig für unbegründet und die Durchführung einer mündlichen Verhandlung nicht für erforderlich hält. Über die in diesem Verfahren bedeutsame und von den Beteiligten kontrovers diskutierte Frage der statthaften Klageart im Hinblick auf einen arzneimittelrechtlichen Zulassungsbescheid mit Auflagen, der konkludent die Ablehnung der beantragten Zulassung ohne diese Einschränkungen und damit die Teilversagung eines begünstigenden Verwaltungsakts beinhaltet, hat der Senat mit Urteilen vom 11. Februar 2009 in den Berufungsverfahren 13 A 2150/06 und 13 A 385/07 entschieden und insoweit die Verpflichtungsklage als statthaft angesehen. Die weitere die Dosierungsempfehlung betreffende Frage war bereits Gegenstand des Berufungsverfahrens 13 A 385/07. Die Beteiligten sind zu dieser Entscheidungsform unter Mitteilung des voraussichtlichen Ergebnisses gehört worden. III. Die Berufung ist zulässig, aber unbegründet. Das Verwaltungsgericht hat zu Recht unter Aufhebung der Auflage M4. in dem Nachzulassungsbescheid vom 8. Dezember 2005 die Beklagte verpflichtet, über die Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel N. bezüglich der beantragten Dosierungsanleitung und für die Anwendung bei Kindern von 3 bis 12 Monaten unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden. Die Klage ist als Anfechtungsklage statthaft, soweit sie gegen die Auflage M4. gerichtet ist. Im Übrigen betrifft die Klage eine Verpflichtung des BfArM, die begehrte Dosierungsanleitung im Zusammenhang mit der Verlängerung der fiktiven Zulassung zu genehmigen. Denn die angegriffene Regelung im Nachzulassungsbescheid vom 8. Dezember 2005 enthält neben einer Vorgabe für den Dosierungshinweis in der Gebrauchs- und Fachinformation (M4.) als echte Auflage nach § 105 Abs. 5a Satz 1 i. V. m. § 28 AMG auch die Ablehnung der beantragten Dosierung und damit die Teilversagung eines begünstigenden Verwaltungsakts, der mit der Verpflichtungsklage erstrebt werden kann. Die angegriffenen Auflage M4. bezieht sich nur auf die Texte für die Gebrauchs- und Fachinformation (Anlage 1 und 3 zum Zulassungsbescheid). Damit wird aber zugleich materiell die "richtige" Dosierung geregelt. Das BfArM hätte das streitgegenständliche Arzneimittel - wie sich schon aus seinem gesamten Vortrag im Klageverfahren ergibt - nicht mit der beantragten Dosierung zugelassen. Die Dosierung eines Arzneimittels ist untrennbar mit dem Arzneimittel und der Arzneimittelzulassung verknüpft; ohne Dosierung darf ein Arzneimittel nicht zugelassen werden. Gemäß § 22 Abs. 1 Nr. 10 AMG ist dem Zulassungsantrag die Dosierungsangabe beizufügen und gemäß § 29 Abs. 2a Satz 1 Nr. 1 AMG bedürfen Änderungen der Dosierung der Zustimmung des BfArM. Vgl. OVG NW, Urteile vom 6. September 2007 - 13 A 4643/06 -, A&R 2007, 279, und - 13 A 4644/06 -, juris; Beschluss vom 21. Mai 2008 - 13 A 1096/06 -, juris. Charakteristisch ist in Fällen der vorliegenden Art die rechtliche Verengung bei der Bescheidung der beantragten Vergünstigung. Dies ist in dem Nachzulassungsbescheid vom 22. Oktober 2004 konkludent geschehen, indem nicht nur die streitbefangene Auflage M4. ausdrücklich erlassen, sondern mittelbar auch materiell der Inhalt der Begünstigung geregelt worden ist. Die Dosierungsregelung darf im Wege der Auflage nämlich nur verbindlich gemacht werden, wenn diese Regelung in der Zulassungsentscheidung selbst enthalten ist. Vgl. OVG NRW, Urteil vom 23. Mai 2007 - 13 A 3657/04 -, juris; nachgehend BVerwG, Beschluss vom 27. März 2008 - 3 B 91.07 -, juris; OVG, Urteile vom 11. Februar 2009 - 13 A 2150/06 - und - 13 A 385/07 -, jeweils juris; VG Köln, Urteil vom 26. August 2008 - 7 K 238/06 -, juris; zu einer sog. Gegenanzeige vgl. aber BVerwG, Urteil vom 21. Juni 2007 - 3 C 39.06 -, NVwZ-RR 2007, 776 und OVG NRW, Urteil vom 27. September 2005 - 13 A 4378/03 -, A&R 2006, 128. Bei einer alleinigen Aufhebung der angefochtenen Auflage M4. bliebe ein unvollständiger Bescheid übrig, der deshalb rechtswidrig wäre. Die Ablehnung der beantragten Dosierung ist rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten. Die Klägerin hat einen Anspruch auf erneute Bescheidung ihres Antrags auf Nachzulassung bezüglich der Dosierungsempfehlung (§ 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO), da der Nachzulassungsbescheid fehlerhaft ist. Die Klägerin hat einen Anspruch auf eine Verlängerung der Zulassung im Hinblick auf die von ihr beantragte Dosierungsanleitung, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 i. V. m. § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG vorliegt; Besonderheiten der homöopathischen Therapierichtung sind bei der Beurteilung der Versagungsgründe zu berücksichtigen (§ 105 Abs. 4f Satz 2 AMG). Liegt ein Versagungsgrund vor, hat die Behörde den Antragsteller auf die Beanstandungen hinzuweisen und eine angemessene Frist, höchstens jedoch 12 Monate, zur Beseitigung der Mängel zu setzen. Erst wenn den Mängeln nicht innerhalb der Frist abgeholfen wird, ist die Zulassung zu versagen (§ 105 Abs. 5 Satz 1 und 2 AMG). Auch eine Teilversagung ist ohne die vorherige Durchführung eines ordnungsgemäßen Mängelbeseitigungsverfahrens rechtswidrig. Im vorliegenden Fall sind demnach die Voraussetzungen für eine Ablehnung der begehrten Dosierungsanleitung als teilweise Versagung der Nachzulassung nicht erfüllt. Ein ordnungsgemäßes Mängelbeseitigungsverfahren hat das BfArM insoweit nicht durchgeführt. Das BfArM hat mit seinem Mängelschreiben vom 12. Februar 2003 die beantragte Dosierungsempfehlung nicht ordnungsgemäß gerügt, denn seine Aufforderung zur Abänderung der Dosierempfehlungen gründet sich auf eine rechtsfehlerhafte Empfehlung für die Dosierung der Kommission D aus dem Jahr 2002. Die aktuelle Dosierungsempfehlung der Kommission D hebt die frühere Dosierungsrichtlinie der Kommission D vom 2. Juli 1993 auf, die ihrerseits eine Berichtigung und Präzisierung der Dosierungsangaben in allen bereits veröffentlichten Monographien der Kommission D zum Gegenstand hatte, und ändert sie ab. Es bedarf hier keiner Erörterung, ob die Kommission D nach der Beendigung der Aufbereitungstätigkeit durch das 5. AMG-Änderungsgesetz im Jahr 1994 für den Erlass einer allgemeingültigen Monographie zur Dosierung aller homöopathischen Arzneimittel zuständig ist und diese Zuständigkeit aus der Aufgabe, bei Einzelfallentscheidungen der Zulassungsbehörde mit grundsätzlicher Bedeutung mitzuwirken, abgeleitet werden kann (§ 25 Abs. 7 Satz 4 AMG). Jedenfalls ist die Kommission D weiterhin als sachverständiges Gremium anzusehen, das den wissenschaftlichen Erkenntnisstand auf dem Gebiet der Homöopathie wiedergibt und daher bei einer Weiterentwicklung der wissenschaftlichen Erkenntnisse hierzu sachverständige Stellungnahmen abgeben kann. Vgl. BVerwG, Beschluss vom 8. Januar 2007 - 3 B 16.06 - PharmaR 2007, 159; Urteile vom 16. Oktober 2008 - 3 C 23.07 und 3 C 24.07 -, juris; OVG NRW, Urteil vom 29. April 2008 - 13 A 4996/04 -, juris. Die Dosierungsrichtlinie der Kommission D vom 12. Juni 2002 in der Fassung vom 25. Juni 2003 genügt indessen nicht den Anforderungen, die nach allgemeinen Grundsätzen an eine sachverständige Feststellung des wissenschaftlichen Erkenntnisstandes zu stellen sind. Eine sachverständige Stellungnahme der Kommission, die eine neue Standarddosierung für eine ganze Therapierichtung festlegt, muss wegen ihrer besonderen Bedeutung für die Arzneimittelzulassung nachvollziehbar und begründet darlegen, warum die wissenschaftlichen Erkenntnisse eine Abkehr von früheren Erfahrungswerten erfordern. Der Widerspruch zu den früheren Anwendungserfahrungen in der Homöopathie, die sich in den älteren Monographien widerspiegeln, hat erhebliches Gewicht, weil es sich bei der Homöopathie in erster Linie um eine Erfahrungswissenschaft handelt. Vgl. OVG NRW, Urteil vom 11. Februar 2009 - 13 A 385/07 -, a. a. O.; VG Köln, Urteil vom 26. August 2008 - 7 K 238/06 -, a. a. O. Die Ausführungen zu Wirksamkeit und Risiken homöopathischer Arzneimittel in den Sitzungsniederschriften der Arbeitsgruppe "Dosierung" der Kommission D vom 11. Juni 2002 und der Kommission D vom 12. Juni 2002 sind aber, wie der Senat bereits in seinem Urteil vom 11. Februar 2009 ausgeführt hat, nicht geeignet, eine Reduzierung der Arzneimittelgaben im Gegensatz zu den vorangegangen Therapieerfahrungen aus wissenschaftlicher Sicht nachvollziehbar zu machen und zu rechtfertigen. Zudem ist nicht erkennbar, dass die Erkenntnisse zur erforderlichen Mindestdosis und zu den speziellen Risiken homöopathischer Medikamente auf die "Komplexmittelhomöopathie" übertragbar sind, weil die aktuelle Dosierungsempfehlung Besonderheiten der Komplexmittelhomöopathie nur unzureichend berücksichtigt. In der Ergebnisniederschrift der Sitzung der Arbeitsgruppe vom 11. Juni 2002 heißt es hierzu, da für homöopathische Mittel im Wesentlichen keine Substanzwirkung beansprucht werde, bestehe kein Grund, für Mischungen homöopathischer Arzneimittel (fixe Kombinationen) eine andere Dosierung vorzusehen. Eine weitere Begründung ist der Ergebnisniederschrift nicht zu entnehmen. Auch die Ergebnisniederschrift der 18. Sitzung der Kommission D vom 12. Juni 2002 zeigt keine weiteren Erkenntnisse auf. Andererseits wurde aber auch Kritik an den Vorschlägen zur Dosierungsangabe geäußert, weil abweichende Verordnungsgewohnheiten bei fixen Kombinationen nicht berücksichtigt würden. Eine etwaige Diskussion hierzu ist aber nicht dokumentiert, so dass die Richtigkeit der jeweiligen Auffassung nicht überprüfbar ist. Nach allem Anschein sollen die Erkenntnisse für die "klassische Homöopathie" gelten, die die Anwendung von Einzelmitteln vorsieht. Die Frage der Übertragbarkeit auf homöopathische Kombinationsarzneimittel ist ausweislich der Ergebnisniederschriften demnach nicht nachvollziehbar begründet worden. Abgesehen hiervon stützt das BfArM, das sich den Inhalt der aktuellen Dosierungsrichtlinie zu Eigen macht, seine Auffassung auf Kriterien, die im Arzneimittelgesetz keine Grundlage finden und daher nicht sachgerecht sind. Entscheidend für die Änderung der Dosierungsempfehlungen war die Einschätzung der Arbeitsgruppe Dosierung (Ergebnisniederschrift vom 11. Juni 2002), dass durch die zu große, zu häufige und zu langfristige Gabe homöopathischer Arzneimittel ein erhebliches Gefährdungspotential in Form von Erstverschlimmerungen und des Auftretens einer Arzneimittelprüfsymptomatik bestehe. Spezielle Risiken homöopathischer Medikamente wie Erstverschlimmerung und Prüfsymptomatik sind im gesetzlichen Genehmigungsverfahren hingegen nicht relevant. Denn diese fallen nicht unter den Begriff der "Bedenklichkeit" oder der "schädlichen Wirkungen" im Sinne des § 5 Abs. 1 und 2 AMG und erfüllen damit nicht die Voraussetzungen eines Versagungsgrundes. In dieser Vorschrift sind - wie bei den allopathischen Arzneimitteln - nur pharmakologisch-toxikologische Wirkungen erfasst. Bestätigt wird diese Auslegung durch die Regelung in § 38 Abs. 2 Satz 3 AMG, wonach sich die Unbedenklichkeit insbesondere aus einem angemessen hohen Verdünnungsgrad ergeben kann. Durch die Verdünnung wird aber nur das Risiko von toxischen Wirkungen des Stoffes beseitigt, da diese von der Menge des zugeführten Stoffes abhängig sind. Die spezifischen Risiken homöopathischer Arzneimittel, wie Erstverschlimmerung und Prüfsymptomatik, bleiben jedoch auch bei hohen Verdünnungsgraden bestehen. Sie können daher vom Gesetzgeber mit dem Begriff der Unbedenklichkeit nicht gemeint sein. Auch der Wegfall der Dosierungsanleitung in der Neuregelung für registrierte homöopathische Arzneimittel verdeutlicht (vgl. § 11 Abs. 3 AMG i. V. m. § 10 Abs. 4 AMG und Art. 69 der Richtlinie 2001/83/EG), dass der Gesetzgeber ab einer bestimmten Verdünnungsstufe keine Risiken mehr sieht, die durch die Dosierung beeinflusst werden können. Eine Dosisreduktion aus Risikogründen ist danach nicht erforderlich. Die Erwägungen zur Registrierung homöopathischer Fertigarzneimittel sind auf die Verlängerung der Zulassung von homöopathischen Arzneimitteln nach § 105 Abs. 4 und Abs. 4a Satz 2 AMG übertragbar. Bei diesen ist die Nachzulassung zu versagen, wenn das Nutzen-Risiko- Verhältnis ungünstig ist (§ 105 Abs. 4f Satz 1, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG). Hierbei fallen unter den Begriff des "Risikos" schädliche Wirkungen, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen und in wortgleichen Formulierungen in § 39 Abs. 2 Nr. 4, § 5 Abs. 2 AMG und § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 der früheren Gesetzesfassung genannt waren. Mit der Änderung des Wortlauts des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG durch das 14. Änderungsgesetz war keine inhaltliche Änderung verbunden (BTDrucks 15/5316 S. 38). Unter den Begriff des Risikos fallen daher wie bei den allopathischen Medikamenten nur pharmakologisch-toxikologische Risiken. Zwar sind gemäß § 105 Abs. 4f Satz 2 AMG die Besonderheiten der homöopathischen Therapierichtung zu berücksichtigen. Diese Regelung lässt es aber nicht zu, die Risiken der Erstverschlimmerung und des Auftretens einer Prüfsymptomatik als relevante Risiken in die Nutzen-Risiko- Abwägung einzustellen. Eine Nutzen-Risiko-Abwägung ist nicht möglich, weil die genannten Risiken nicht messbar sind und weder von der Wahrscheinlichkeit des Auftretens noch von der Schwere der Wirkungen abgeschätzt werden können. Vgl. hierzu VG Köln, Urteile vom 29. Januar 2008 - 7 K 4227/04 -, juris, und vom 26. August 2008 - 7 K 238/06 -, a. a. O. Soweit die Beklagte einen anderen Maßstab zur Bestimmung von arzneimittelrechtlichen Risiken unter Berücksichtigung der Rechtsprechung des Senats zum sog. differenzialdiagnostischen Hinweis angewendet sehen will, vgl. Urteile vom 11. Februar 2009 - 13 A 2150/06 -, - 13 A 2446/06 -, - 13 A 976/07 - und - 13 A 977/07 -, jeweils juris, ist ihr nicht zu folgen. Diese Verfahren betrafen, wie der Senat in den genannten Urteilen eingehend ausgeführt hat, die Anwendung der Auflagenbefugnis des § 28 Abs. 2 Nr. 1 lit. a) AMG, mithin eine arzneimittelrechtliche Bestimmung, die einen eigenen spezifischen Gefahrenbegriff für die Anordnung von Hinweisen und Warnhinweisen enthält. Auf den Bereich der (teilweisen) Versagung der arzneimittelrechtlichen Zulassung sind diese Erwägungen aufgrund unterschiedlicher Rechtsgrundlagen für die jeweilige Maßnahme nicht übertragbar. Abgesehen hiervon sind die von der Beklagten angeführten Gefahren der Erstverschlimmerung und der Arzneimittelprüfsymptomatik hinsichtlich der Einzeldosishöhe nicht geklärt. Ein Zusammenhang zwischen Dosis und etwaigen Risiken ist bezogen auf die Anwendung des streitbefangenen Arzneimittels bislang nicht plausibel. Ein konkretes Risiko aufgrund der Anwendung des Arzneimittels in der von der Klägerin beantragten Höhe ist nicht erkennbar. Es ist bislang nicht ersichtlich, dass die Arzneimittelsicherheit bei Anwendung des Fertigarzneimittels in der beantragten Dosierung gefährdet ist. Will das BfArM von der Dosierungsempfehlung aus dem Jahr 1993 aber inhaltlich abweichen, müssen unvertretbar schädliche Wirkungen oder ein entsprechendes Risiko des streitgegenständlichen Fertigarzneimittels vorliegen. Anderenfalls fehlt es an einem beachtlichen Grund für die Ablehnung der begehrten Dosierungsanleitung. Tragfähige Anhaltspunkte für ein negatives Risiko-Nutzen-Verhältnis hat aber das BfArM nicht aufgezeigt (vgl. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG). Es ist daher bislang nicht ersichtlich, dass die hier beauflagte Dosierung des streitbefangenen Arzneimittels im Interesse der Arzneimittelsicherheit und zur Gewährleistung der Unbedenklichkeit der Anwendung des Präparates geboten ist. Zwar muss die Dosierung als Bindeglied zwischen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Arzneimittels im Grundsatz geeignet sein, die beanspruchten therapeutischen Erfolge zu erzielen; sie darf aber wegen der mit der Anwendung von Arzneimitteln potentiell verbundenen Risiken nicht über das erforderliche Maß hinausgehen. Es ist nicht erkennbar, dass die beauflagte Dosierung dem Selbstverständnis und den Erfahrungen der homöopathischen Therapie entspricht. Die Dosierempfehlung aus den Jahr 2002 ist somit nicht zu berücksichtigen. Andere Mängel sind vom BfArM im Mängelbeseitigungsverfahren nicht gerügt worden. Dass das Arzneimittel in seiner konkreten Dosierung möglicherweise ein toxisches Risiko im Hinblick auf die im wirksamen Bestandteil Drosera enthaltenen Naphthochinone, insbesondere Plumbagin aufweist und damit ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis bestehen könnte, hat die Beklagte dagegen erst mit Schriftsatz vom 14. April 2008 geäußert. Insofern könnten allerdings neue Untersuchungen auf der Grundlage eines weiteren Mängelverfahrens erforderlich sein. Entsprechendes gilt für ggf. erforderliche Untersuchungen, um den Verdacht auf unvertretbare mutagene Wirkungen bei Säuglingen auszuräumen. Die Sache ist wegen der unzureichenden Klärung der maßgeblichen Dosierungsfragen und der daraus sich ergebenden ungenügenden Sachaufklärung im Sinne des § 113 Abs. 5 Satz 1 und 2 VwGO nicht spruchreif, so dass das BfArM zur Neubescheidung des Antrags zu verpflichten war. Es ist nicht erkennbar, dass eine Versagung der beantragten Dosierung auch ausgesprochen worden wäre, wenn das BfArM die neue Dosierungsrichtlinie der Kommission D von 2002 nicht berücksichtigt hätte. Im Übrigen verfügt das BfArM im Hinblick auf die zu klärenden Fragen über die besseren Aufklärungsmittel und den geeigneteren Apparat, so dass es seine Aufgabe ist, das Nachzulassungsverfahren zu den Einzelheiten der in Rede stehenden Dosierungsauflage nochmals durchzuführen. Aus dem Vorstehenden folgt, dass die Anfechtungsklage auf Aufhebung der Auflage M4. ebenfalls begründet ist. Die Auflage ist rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten (§ 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO). Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 2 VwGO. Die Entscheidung über die Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 1 Satz 1, Abs. 2 VwGO i. V. m. § 708 Nr. 10, § 711 Satz 1 ZPO. Die Revision ist wegen grundsätzlicher Bedeutung gemäß § 132 Abs. 2 Nr. 1 VwGO zuzulassen, weil fallübergreifende Rechtsfragen in Rede stehen, die höchstrichterlich bislang nicht geklärt sind.