13 A 694/10

Der Antrag der Klägerin auf Zulassung der Berufung gegen das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 23. Februar 2010 wird zurückgewiesen. Die Klägerin trägt die Kosten des Zulassungsverfah-rens. Der Streitwert wird für das Zulassungsverfahren auf 50.000,-- Euro festgesetzt. Gründe: Der Antrag auf Zulassung der Berufung hat keinen Erfolg. Der geltend gemachte Zulassungsgrund des § 124 Abs. 2 Nr. 1 VwGO, der gemäß § 124a Abs. 5 Satz 2 VwGO nur im Rahmen der Darlegungen der Klägerin zu prüfen ist, liegt nicht vor. Das Verwaltungsgericht hat zur Begründung seines klageabweisenden Urteils ausgeführt: Die Klägerin habe keinen Anspruch auf eine erneute Bescheidung ihres Antrags auf Verlängerung der Zulassung gemäß §§ 105 Abs. 4f, Abs. 1 AMG für das Arzneimittel T. I. -T1. -Kapseln, weil für dieses Arzneimittel die nach § 105 Abs. 1 AMG erforderliche fiktive Zulassung nicht mehr bestehe und es gemäß § 29 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG der Neuzulassung bedürfe. Spätestens aufgrund der im Januar 2001 mit den Unterlagen zum 10. Änderungsgesetz zum Arzneimittelgesetz angezeigten Änderung des Auszugsmittels für die Trockenextrakte aus Weißdornblüten und Weißdornblättern im Mischextrakt aus Blüten, Blättern und Beeren sei das streitgegenständliche Arzneimittel hinsichtlich eines wirksamen Bestandteils der Art nach geändert worden. Die dagegen von der Klägerin erhobenen Einwände zeigen ernstliche Zweifel an der Richtigkeit der angefochtenen Entscheidung nicht auf. Fehl geht zunächst die Annahme der Klägerin, das Verwaltungsgericht habe die Voraussetzungen des § 29 Abs. 3 Nr. 1 AMG unzutreffend ausgelegt. Nach dieser Vorschrift, dessen Fassung vom 4. Juli 2000 (BGBl. I 1002) maßgeblich ist, zur Beurteilung der Zulässigkeit der Änderung auf der Grundlage des im Zeitpunkt der Änderung geltenden Rechts vgl. BVerwG, Urteile vom 21. Mai 2008 - 3 C 14.07 -, NVwZ-RR 2008, 692, und - 3 C 15.07 -, A&R 2008, 184; OVG NRW, Beschlüsse vom 27. August 2008 - 13 A 4034/05 -, juris, und vom 15. Juli 2008 - 13 A 1707/05 -, A&R 2008, 238, ist eine neue Zulassung bei einer Änderung der Zusammensetzung der arzneilich wirksamen Bestandteile nach Art oder Menge zu beantragen. Mit der Änderung für den Trockenextrakt aus Weißdornblättern und -blüten von Ethanol in Methanol erfolgte, wie das Verwaltungsgericht nachvollziehbar begründet hat, eine Änderung der arzneilich wirksamen Bestandteil der Art nach. Der Senat hat bereits mehrfach festgestellt, dass pflanzliche Arzneimittelzubereitungen komplex zusammengesetzte Mehrstoffsysteme sind, die neben den Hauptinhaltsstoffen wirksamkeitsmitbestimmende Stoffe, Leitsubstanzen und Begleitstoffe enthalten. Wirkstoff dieser Arzneimittel ist das Substanzgemisch als solches. Bei pflanzlichen Arzneimitteln (vgl. § 4 Abs. 29 AMG) bestimmt das Herstellungsverfahren den Stoff. Neben der zu extrahierenden Ausgangsdroge und den technischen Bedingungen des Extraktionsverfahrens kommt bei Pflanzenextrakten auch dem dabei verwendeten Auszugsmittel Bedeutung zu. Eine Änderung des Extraktionsverfahrens und des eingesetzten Auszugsmittels führt daher - wie das Verwaltungsgericht zutreffend ausgeführt hat - im allgemeinen und insbesondere dann zu einer Änderung des Wirkstoffs der Art nach, wenn die wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe nicht oder nur unzureichend bestimmt sind. Vgl. OVG NRW, Beschlüsse vom 25. November 2008 - 13 A 3351/06 -, vom 19. November 2008 - 13 A 2151/06 - und vom 21. Mai 2008 - 13 A 1096/06 -, jeweils juris; Urteil vom 22. August 2006 - 13 A 3030/04 -, A&R 2006, 228. Der Senat kann dahinstehen lassen, ob die pharmakologischen Wirkungen ethanolischer und methanolischer Weißdornextrakte äquivalent sind. Hiervon bleibt nämlich der Einfluss des Auszugsmittels auf die Zusammensetzung des Wirkstoffs unberührt. Das Verwaltungsgericht hat in diesem Zusammenhang plausibel darauf hingewiesen, dass Methanol und Ethanol unterschiedliche Auszugseigenschaften besäßen und die von der Klägerin angeführten HPLC-Chromatogramme alleine keine ausreichende Auskunft über die Identität der Wirkstoffe aussagten. Diese seien gegebenenfalls noch nach erfolgter Trennung durch weitere Analyseschritte zu identifizieren oder zu quantifizieren (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, Stichwort: Chromatographie). Eine vollständige stoffliche Charakterisierung des jeweiligen Vielstoffgemisches ist mit dieser Untersuchung daher nicht erbracht worden. Der Senat bejaht zudem die Beweislast des pharmazeutischen Unternehmers für das Vorliegen eines identischen Wirkstoffs bei einem Wechsel des Auszugsmittels. Er hat zu belegen, dass nach einem Wechsel des Auszugsmittels bei einem pflanzlichen Präparat die Identität der arzneilich wirksamen Bestandteile sich nicht geändert hat. Dies folgt aus dem Gesichtspunkt der Zuordnung zu tatsächlich beherrschten Verfügungssphären. Der pharmazeutische Unternehmer, der eine solche Änderung an dem zugelassenen Fertigarzneimittel vornimmt, unternimmt dies in einem von ihm beherrschten Bereich. Die Änderung betrifft die Zusammensetzung seines Präparats. Dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) in solchen Fällen die materielle Beweislast aufzuerlegen, würde bedeuten, von der Behörde etwas zu fordern, was der pharmazeutische Unternehmer aufgrund seiner Herrschaft über das Fertigarzneimittel typischerweise leichter zu leisten imstande ist. Er wird typischerweise über die maßgeblichen Tatsachenkenntnisse und über das pharmazeutische Wissen verfügen, um das Vorliegen oder auch das Nichtvorliegen von Änderungsvorschriften des § 29 Abs. 3 AMG belegen zu können. Die Änderung der Identität der arzneilich wirksamen Bestandteile wird in der Regel auch im Interesse des pharmazeutischen Unternehmers erfolgen. Dann liegt die Interessenlage aber vergleichbar mit der, dass ein Anspruch auf Leistung oder auf Vornahme eines begünstigenden Verwaltungsaktes geltend gemacht wird. Der Betreffende muss die Folgen der Ungewissheit hinsichtlich einer anspruchsbegründenden Tatsache gegen sich gelten lassen. Unerheblich für die materielle Beweislast ist dagegen, welche Klageart für den jeweiligen Rechtsstreit statthaft ist, ob es sich also um eine Anfechtungs-, Verpflichtungs- oder Feststellungsklage handelt. Vgl. Kopp/Schenke, Kommentar zur VwGO, 16. Aufl. 2009, § 108 Rn 13; Breunig, in: Posser/Wolff, BeckOK VwGO, Stand: November 2010, § 108 Rn. 18 f.; Geiger, in: Eyermann, VwGO, Kommentar, 13. Aufl. 2010, § 86 Rn. 2a. Die Klägerin kann sich nicht mit Erfolg auf die Verordnung 1234/2008 der Kommission vom 24. November 2008 über die Prüfung von Änderungen der Zulassungen von Human- und Tierarzneimitteln und auf die Richtlinie 2009/53/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 18. Juni 2009 zur Änderung der Richtlinie 2001/82/EG und der Richtlinie 2001/83/EG in Bezug auf Änderungen der Bedingungen für Genehmigungen für das Inverkehrbringen von Arzneimitteln berufen. Die Verordnung 1234/2008 betrifft nicht nationale Zulassungen (Art. 1 der Verordnung Nr. 1234/2008), sondern Verfahren der gegenseitigen Anerkennung und das dezentralisierte Verfahren nach Kapitel 4 der Richtlinie 2001/83/EG. Die an die Mitgliedstaaten gerichtete Richtlinie 2009/53/EG ist nach Art. 3 Abs. 1 Satz 1 noch bis zum 20. Januar 2011 umzusetzen und entfaltet derzeit keine innerstaatliche Wirkung. Fehl geht die Annahme der Klägerin, dass naturwissenschaftlich feststellbare unterschiedliche Extraktionsergebnisse unterschiedlicher Auszugsmittel im Sinne des § 29 Abs. 3 Nr. 1 AMG rechtlich unbeachtlich wären. Zutreffend hat das Verwaltungsgericht hierzu ausgeführt, die von der Klägerin angesprochenen Kennzeichnungsvorschriften (vgl. § 10 AMG) enthielten nicht die weitere Regelung, dass arzneilich wirksame Bestandteile mit gleicher Bezeichnung ohne Rücksicht auf naturwissenschaftliche Unterschiede i. S. d. § 29 Abs. 3 Nr. 1 AMG als identisch zu behandeln seien. Abgesehen hiervon gibt die Kennzeichnungsvorschrift des § 10 Abs. 1 Satz 1 Nr. 8 AMG (vgl. auch 22 Abs. 1 Satz 1 Nr. 3 AMG) die Angabe von Auszugsmittel rechtlich nicht vor. Das Auszugsmittel spielt bei pflanzlichen Extrakten aber eine entscheidende Rolle. Die in den einschlägigen Vorschriften geforderte Angabe der Wirkstoffe "nach der Art" beinhaltet bei pflanzlichen Zubereitungen gleichfalls die Angabe des Auszugsmittels, weil nur so die Art des pflanzlichen Wirkstoffs definiert werden kann. Entgegen der Auffassung der Klägerin hat die Erwähnung beider Auszugsmittel in der Monographie in der Kommission E zu Weißdorn für die Beantwortung der Frage, ob eine Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils der Art vorliegt, keine Bedeutung. Vgl. auch OVG NRW, Beschluss vom 25. November 2008 - 13 A 3351/06 -, a. a. O. Zutreffend hat das BfArM darauf hingewiesen, dass viele Monographien der Kommission E neben einer Droge deren verschiedene Zubereitungen in wirksamer Dosierung, die gegebenenfalls mit unterschiedlichen Auszugsmitteln hergestellt werden könnten, umfassten. Auf die pharmazeutische Identität verschiedener Zubereitungen komme es dabei nicht an, da unterschiedlichste Zubereitungen von der Monographie umfasst sein könnten. Schließlich ist die Auffassung der Klägerin, die Berufung auf die Listenposition 843 führe den Nachzulassungsantrag zum Erfolg, nicht plausibel. Aufgrund des unterschiedlichen Auszugsmittels der Weißdorn-Zubereitung (Dichlormethan/Methanol statt Methanol/Wasser) entspricht die Listenposition nicht der geänderten Zusammensetzung. Ebenfalls zeigen die Ausführungen der Klägerin keine ernstlichen Zweifel an der Richtigkeit der Entscheidung des Verwaltungsgerichts zum Hilfsantrag der Klägerin auf. Dies folgt bereits daraus, dass die fiktive Zulassung des Fertigarzneimittels - wie ausgeführt - erloschen ist. Im übrigen hat das Verwaltungsgericht zutreffend darauf abgehoben, dass der nach § 109a Abs. 3 AMG notwendige Traditionsbeleg nicht vorgelegen habe. Denn nach der Senatsrechtsprechung muss eine Anwendung für die im Arzneimittel enthaltene Stoffkombination seit dem 1. August 1961 belegt sein, was vorliegend unstreitig nicht der Fall ist. Vgl. OVG NRW, Urteil vom 25. November 2009 - 13 A 523/06 - PharmR 2010, 185; nachgehend BVerwG, Beschluss vom 1. Juni 2010 3 B 9.10 -, juris. Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 2 VwGO. Die Streitwertfestsetzung beruht auf § 47 Abs. 1 Satz 1, Abs. 3, § 52 Abs. 1 GKG. Dieser Beschluss ist unanfechtbar.