13 A 385/07

Reduzierte Dosierung homöopathischer Komplexmittel rechtmäßig zur Wahrung der Arzneimittelsicherheit • Eine vom Zulassungsantrag abweichende Dosierung darf nur durch Auflage verbindlich gemacht werden, wenn sie Teil der Zulassungsentscheidung ist; ist die Auflage rechtswidrig, kann sie nur aufgehoben werden, wenn die Nachzulassung ohne sie rechtmäßig Bestand hätte. • Bei der Verlängerung einer Zulassung besteht ein Anspruch nur, wenn kein Versagungsgrund nach §25 Abs.2 AMG vorliegt; hierzu gehört die fehlende Unbedenklichkeit der beantragten Dosierung (§25 Abs.2 Satz1 Nr.5 AMG). • Die Verringerung von Dosierung und Gabenhäufigkeit homöopathischer Arzneimittel kann das Risiko spezifischer Nebenwirkungen wie Erstverschlimmerungen oder Arzneimittelprüfsymptomatik verringern, ohne den homöopathischen Nutzen wesentlich zu beeinträchtigen; hierfür sind fachkundige Stellungnahmen (Kommission D) verwertbar. • Die Behörde (BfArM) kann sich zur Darlegung eines Versagungsgrundes auf eine sachverständige, unabhängige Kommission stützen; deren Gutachten ist verwertbar, sofern keine Befangenheit oder erhebliche Mängel vorliegen. Die Klägerin ist Zulassungsinhaberin eines apothekenpflichtigen homöopathischen Kombinationspräparats und beantragte die Verlängerung der Zulassung mit höheren Dosierungsangaben (bis 12-mal täglich je 10 Tropfen). Das BfArM forderte im Nachzulassungsverfahren die Anpassung der Packungsbeilage an die aktuellen Dosierungsempfehlungen der Kommission D bzw. den Nachweis eines therapeutischen Vorteils höherer Dosierungen; die Klägerin reduzierte zwar Wirkstoffe, behielt aber höhere Dosierungsangaben im Antragsformular. Das BfArM erließ im Verlängerungsbescheid die Auflage A.2 mit halbierter Dosierung (je 5 Tropfen, höchstens 6-mal täglich). Die Klägerin klagte gegen die Auflage und machte geltend, die ältere Dosierungsempfehlung von 1993 und Erfahrungsmaterial rechtfertigten ihre Angaben; Dosierungsstudien seien unverhältnismäßig. Das Verwaltungsgericht wies die Klage ab; der Senat hob die Auflage zunächst auf und ordnete Neubewertung an; das Bundesverwaltungsgericht verwies zurück. Der Senat ließ die Kommission D als Sachverständige zu Gutachten erstellen; diese bejahte, dass geringere Dosierung Erstverschlimmerungen und Prüfsymptomatik vermindert, auch bei Komplexmitteln. Die Klägerin rügte Befangenheit und die Wertung der Gutachten. Das Oberverwaltungsgericht bestätigte die Auflage A.2 wegen begründeten Verdachts erhöhter Nebenwirkungsrisiken bei höherer Dosierung. • Rechtliche Grundlage und Prüfungsmaßstab: Nach §105 Abs.4f und §25 Abs.2 AMG ist bei Verlängerung der Zulassung zu prüfen, ob Versagungsgründe vorliegen; insbesondere fehlt der Verlängerungsanspruch, wenn die Unbedenklichkeit der beantragten Dosierung (§25 Abs.2 Satz1 Nr.5 AMG) nicht dargetan ist. • Rechtswidrigkeit der Auflage vs. Bestand der Zulassung: Zwar ist die Auflage A.2 formell rechtswidrig, weil eine vom Zulassungsantrag abweichende Dosierung nur verbindlich gemacht werden kann, wenn sie Teil der Zulassungsentscheidung ist; eine Aufhebung der Auflage kommt aber nur in Betracht, wenn die Zulassung ohne die Auflage rechtmäßig Bestand haben könnte. • Darlegung und Beweislast für Versagungsgründe: Das BfArM hat den Versagungsgrund darzulegen und ggf. zu beweisen; es kann sich dabei auf die fachkundige Einschätzung der Kommission D stützen. • Verwertbarkeit des Kommission-D-Gutachtens: Der Senat hat die Kommission D als unabhängiges, sachverständig besetztes Gremium angesehen; keine Anhaltspunkte für Befangenheit oder wesentliche Mängel im Gutachten lagen vor, weshalb dessen Ergebnisse verwertbar sind. • Ergebnisse des Gutachtens: Die Kommission D stellte fest, dass Erstverschlimmerungen und Arzneimittelprüfsymptomatik dosisabhängig sind und eine Reduktion von Dosierung und Gabenhäufigkeit die Gefahr spezifischer Nebenwirkungen verringert, ohne den homöopathischen Nutzen wesentlich zu beeinträchtigen; diese Erkenntnis übertragbar auf Komplexmittel. • Bewertung der vorgelegten Gegenbelege: Vorgetragene Studien, Erfahrungsberichte und die ANFOMED- und EvaMed-Daten genügen nicht, die Gutachtensergebnisse zu erschüttern; methodische Mängel, geringe Fallzahlen und unterschiedliche Erhebungsansätze vermindern ihre Aussagekraft. • Ergebnis der Interessen- und Verhältnismäßigkeitsprüfung: Vor dem Hintergrund des homöopathischen Selbstverständnisses und vorhandener fachlicher Erfahrungen ist die von der Kommission D empfohlene Dosisreduktion sachgerecht und verhältnismäßig, weil sie ein begründetes Risiko mindert, ohne die Wirksamkeit wesentlich zu schmälern. Die Berufung der Klägerin ist unbegründet; das Oberverwaltungsgericht weist die Berufung zurück und bestätigt die Auflage A.2 des BfArM. Zwar ist die Auflage formell nicht zur verbindlichen Festlegung einer vom Zulassungsantrag abweichenden Dosierung geeignet, gleichwohl steht einer Aufhebung der Auflage der Versagungsgrund nach §25 Abs.2 Satz1 Nr.5 AMG entgegen, weil die Unbedenklichkeit der von der Klägerin beantragten höheren Dosierung nicht dargetan ist. Die Beweisergebnisse der unabhängigen Kommission D rechtfertigen den begründeten Verdacht, dass höhere Dosierungen das Risiko spezifischer Nebenwirkungen wie Erstverschlimmerungen und Arzneimittelprüfsymptomatik erhöhen, und dass durch Dosisreduktion dieses Risiko ohne wesentliche Nutzeneinbuße vermindert werden kann. Das BfArM durfte sich auf das Gutachten stützen; die vorgelegenen Gegenbelege überzeugen nicht. Kosten trägt die Klägerin; die Revision wurde nicht zugelassen.